维生素E琥珀酸酯诱导胃癌细胞凋亡过程中内质网应激与氧化应激的交互作用

来源 :哈尔滨医科大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:luohuaxiyushi
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维生素E琥珀酸酯(RRR-α-tocopheryl succinate,VES)是维生素E的衍生物,能够抑制不同种系和不同组织来源的肿瘤细胞生长及诱导细胞凋亡。本研究以SGC-7901细胞为研究模型,探讨VES是否引起胃癌细胞发生内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)及其对细胞凋亡的影响,并阐明在VES诱导胃癌细胞凋亡过程中内质网应激与氧化应激的交互作用及其机制。  本研究结果发现,VES能够诱导胃癌SGC-7901细胞发生凋亡,DAPI荧光染色可见典型的形态学改变。电子透射显微镜观察的结果显示,5μg/mLVES处理组内质网明显扩张、肿胀。Western blotting和RT-PCR的结果发现,20μg/mLVES作用人胃癌SGC-7901细胞后,葡萄糖调节蛋白78(glucose regulated protein78,GRP78)和葡萄糖调节蛋白94(glucose regulated protein94,GRP94)mRNA表达增高,在翻译水平上GRP78的改变与转录水平基本一致,而5、10μg/mL VES处理SGC-7901细胞24 h及20μg/mL VES处理6、12、18 h后,GRP94蛋白表达显著降低。随着作用剂量和作用时间的延长,在翻译水平上VES对内质网膜上的跨膜蛋白PKR样的内质网蛋白激酶(PKR-like ER protein kinase PERK)磷酸化及活化转录因子6(activating transcription factor6,ATF6)活化片段的诱导作用不断增强;在转录水平上,VES对活化转录因子4(activating transcription factor4,ATF4)mRNA的诱导作用也具有剂量依赖关系,而且X盒结合蛋白1(X-boxbinding protein1,XBP1)mRNA从VES作用6h即开始出现剪切。VES明显促进caspase-4的裂解和c-Jun氨基末端激酶(c-JunN-terminal kinase,JNK)的磷酸化,具有剂量依赖关系和时间依赖关系,并在转录和翻译水平上显著诱导生长停滞及DNA损伤基因153(growth arrest and DNA damage-inducible gene153,CHOP/GADD153)的表达。N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine,NAC)淬灭SGC-7901细胞内活性氧后,20μg/mL VES对GRP78和CHOP mRNA及蛋白表达的促进作用均被显著抑制。siCHOP干扰阻断CHOP表达后,与单纯VES处理组相比,细胞内活性氧含量显著降低、谷胱甘肽含量和谷胱甘肽过氧化酶(glutathioneperoxidase,GPX)mRNA表达水平明显提高,而过氧化氢酶(catalase,CAT)和超氧化物歧化酶(superoxidedismutases,SOD)mRNA水平无明显变化。  本研究结果表明,VES能够诱导SGC-7901细胞发生内质网应激,通过活化未折叠蛋白反应的信号转导通路激活ERS相应的凋亡分子,进而诱导细胞凋亡,在此过程中内质网应激和氧化应激具有交互作用,即VES诱导的内质网应激依赖于活性氧的生成,而CHOP通过调节活性氧产生、谷胱甘肽水平和谷胱甘肽过氧化酶表达以干扰细胞的氧化还原状态。
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