【摘 要】
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林可霉素是由林可链霉菌产生的抗生素,为治疗革兰氏阳性菌感染的重要药物之一。本文主要针对林可霉素生合成途径中的LmbU和葡萄糖利用的调控进行比较转录组研究。LmbU是林可霉素生物合成（lmb）基因簇内的转录调控因子,对林可霉素的合成起正调控作用。生物信息学分析表明LmbU同源蛋白广泛地分布于放线菌中,位于次级代谢产物生物合成基因簇内和/或外。通过链特异性RNA测序及RT-PCR,鉴定出lmb基因簇有
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林可霉素是由林可链霉菌产生的抗生素,为治疗革兰氏阳性菌感染的重要药物之一。本文主要针对林可霉素生合成途径中的LmbU和葡萄糖利用的调控进行比较转录组研究。LmbU是林可霉素生物合成（lmb）基因簇内的转录调控因子,对林可霉素的合成起正调控作用。生物信息学分析表明LmbU同源蛋白广泛地分布于放线菌中,位于次级代谢产物生物合成基因簇内和/或外。通过链特异性RNA测序及RT-PCR,鉴定出lmb基因簇有15个转录单元。对lmbU敲除菌与原始菌进行比较转录组分析,结果显示LmbU正调控了整个lmb基因簇。同时,LmbU还调控lmb基因簇外的基因表达。LmbU通过抑制hpd A基因的转录,下调前体L-酪氨酸分解代谢。LmbU上调多药耐药性、硝酸盐和糖的跨膜转运和利用、氧化还原相关基因,参与细胞的基础代谢。因此,LmbU是林可霉素生物合成过程中一个重要的多效性转录调控因子。本文还发现林可链霉菌的葡萄糖利用受Per-ARNT-Sim（PAS）结构域调控基因SLCG＿7083及L-酪氨酸两个因素的影响。敲除SLCG＿7083,导致葡萄糖消耗减慢,生物量增加而林可霉素产量不变。SLCG＿7083敲除菌与原始菌比较转录组分析表明,SLCG＿7083通过负调控细胞分裂/分化基因spo E II和ssg A,正调控磷酸己糖变位酶和环醇脱氢酶基因及负调控6个脂质代谢相关基因,分别影响林可链霉菌细胞分裂/分化、葡萄糖利用及细胞生长。因此SLCG＿7083是以初级代谢为主的多效转录调控因子。此外,增加L-酪氨酸加快了葡萄糖消耗。比较转录组分析结果推测以7-磷酸景天庚酮糖为底物合成环醇的基因簇中9个基因的上调转录,是加快葡萄糖消耗的主要原因。通过阻断L-酪氨酸底物竟争途径,对底物L-酪氨酸代谢途径进行重构。在阻断黑色素途径及敲除SLCG＿7083菌中分别过表达林可霉素合成途径中调控基因crp和das R,以及PPTase、vgb等功能基因,代谢工程提高林可霉素的产量。本文采用比较转录组技术,研究LmbU、SLCG＿7083的全局调控机理,以及L-酪氨酸对糖利用的效应机制,为丰富链霉菌中次级代谢产物生物合成调控和葡萄糖的利用提供了新的线索。
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