手足口病是一种由多种肠道病毒引起的急性传染病,发病人群是5岁以下的儿童为主。在我国主要是以柯萨奇病毒16(CVA16)和肠病毒71(EV71)为主,发病率极高,重症患儿易发生死亡。目前临床上尚没有特效药或疫苗,因此开发治疗手足口病的药物具有重大意义。本课题选用3N6M和5ABJ两种蛋白作为靶标蛋白,采用合理药物设计的方法进行抗手足口病毒药物开发,运用计算机辅助药物设计软件Discovery Studio 2017为工具,利用这两个蛋白分别与60多万个小分子化合物对接进行虚拟筛选,选出得分最高化合物为先导化合物。并对筛选结果进行分析,发现综合评价较好的化合物的共同特点是A+Link+B的结合模式,A部分都含有活性结构胡椒环,Link多以烷基链为主,B部分则是以芳香和非芳香的杂环为主。基于此,对先导化合物进行结构修饰改造设计了一系列的化合物。设计的化合物借助计算机软件DS2017进行模拟对接,发现其中的20个化合物优于先导化合物。之后对这20个化合物进行了ADMET的预测,结果显示良好。胡椒哌嗪分别与己二酰氯和草酰氯经酰氯反应得到先导化合物目标化合物;胡椒胺和胡椒苄胺分别与顺丁二烯酸酐反应得到相应的羧酸,再与不同的杂环苯胺或苄胺经酰胺合成法得到目标化合物。并对这些化合物的光学性质进行了研究,发现其中部分化合物具有很好的光学活性,为以后的靶向治疗提供便利。本课题合成得到了先导化合物,通过X-单晶衍射确定了其结构,并根据先导化合物设计了一系列的化合物,通过模拟对接和ADMET预测,最终确定合成了20个化合物,通过1H-NMR、13C-NMR、IR确认这20个化合物结构正确,后续的活性测试正在进行中。本课研究旨在研究病毒EV71和CVA16型手足口病抑制剂,探究手足口病毒蛋白3N6M和5ABJ与小分子化合物的关系,以期待得到手足口疾病的特效药,减轻婴幼儿患者的痛苦。