癌症严重威胁人类的健康和生命,现已成为人类第一位的致死性病因,现有的肿瘤化学治疗药物普遍存在疗效低、毒性大、难于吸收、价格昂贵及易于产生耐药性的缺点。因此,全球每年投入大量的人力及物力寻找和开发防治癌症的新药。目前,肿瘤仍以综合治疗为主,化疗是治疗肿瘤的主要方法之一,而临床上越来越严重的肿瘤多药耐药性(MDR)问题是导致肿瘤化疗失败的重要原因。MDR直接关系到患者对化疗的反应及预后,美国国家癌症研究院(NCI)估计90%以上肿瘤患者的死亡在不同程度上与MDR的产生有关,克服MDR已成为肿瘤治疗中的当务之急。因此,寻找高效低毒、对多药耐药肿瘤有效的抗肿瘤药物已成为当前抗肿瘤药物研究领域的热点。鬼臼毒素及其衍生物具有显著抗肿瘤活性,其中鬼臼毒素的糖苷衍生物Etoposide(VP-16)和Teniposide(VM-26)已被广泛用于临床。Indibulin(D-24851)是德国ASTA公司开发的具有促进微管蛋白解聚作用的新型小分子微管蛋白抑制剂,在体内及体外实验中均显示出较强的抗肿瘤活性,在基于小鼠的体内实验中未见其显示出神经毒性,它还具有结构简单、易于合成、口服易吸收、对多药耐药肿瘤有效的优点,现已成为治疗肿瘤的临床候选药物。我们应用药物设计的“拼合原理”,设计并合成了10个基于Indibulin的吲哚-3-草酰基平面结构的鬼臼毒素衍生物,即取代吲哚-3-草酰胺基鬼臼毒素类化合物。还合成了9个N-取代-N(4β-氨基-4-脱氧鬼臼毒素)丁二(反丁烯二)酰胺类化合物。用MTT法测试了所合成的10个取代吲哚-3-草酰胺鬼臼毒素类化合物对KB,KBV200肿瘤细胞的体外细胞毒活性。用MTT法测试了所合成的9个N-取代-N′(4β-氨基-4-脱氧鬼臼毒素)丁二(反丁烯二)酰胺类化合物对KB,KBV200,K562, K562/A02肿瘤细胞的体外细胞毒活性。其中化合物(4.3.1a,4.3.1d,4.3.2b,4.4.1a,4.4.1d,4.4.2c)显示出显著的体外抗癌活性和抗多药耐药活性。所合成的目标化合物均未见文献报道,其结构经1H-NMR.ESI-MS或HR-ESI-MS及熔点测定分析确证。