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目的:人参作为传统的中药材,应用于心脑血管疾病的治疗和预防保健。华法林用于治疗血栓栓塞性疾病以及预防心房颤动所引起的血栓和心肌梗死。人参化学成分复杂,与华法林联用可能发生潜在的相互作用。本课题拟从药效、药物代谢、血栓形成和相关蛋白/基因等方面,对人参主要活性成分人参总皂苷与华法林联用做系统性的研究并揭示其可能的作用机制和量效/时效关系,为华法林的临床进一步合理用药提供理论依据。方法:研究不同剂量华法林(0.2、0.3、0.4、0.5 mg/kg)在SD大鼠上的药理效果,筛选华法林达到临床治疗效果(INR=2.0～3.0)的剂量以及华法林药效与时间的相关性;通过血凝仪和大鼠尾静脉血栓模型分别测定PT/INR和大鼠尾部血栓形成的水平和范围,评估不同剂量人参总皂苷(30 mg/kg、100 mg/kg、300 mg/kg)和华法林联用后华法林抗凝/抗血栓药理效果的变化;通过UPLC-MS/MS测定华法林和主要代谢产物7-羟基华法林血浆药物浓度,考察人参总皂苷对华法林药代动参数和代谢水平影响;通过ELISA和RT-PCR分析凝血因子Ⅱ、Ⅷ、蛋白Z和CYPIA2、CYP2C9、CYP3A4等蛋白/基因的表达水平,研究人参总皂苷与华法林联用对相关蛋白/基因的影响。结果:华法林在0.4 mg/kg剂量下使SD大鼠到达临床药理效果,华法林连续给药3天以上才能发挥最大抗凝药理效果;人参总皂苷与华法林联用一周没有改变华法林的抗凝效果,二者联用两周后华法林的药效开始逐渐降低并在第三周明显降低华法林的药理效果,并且联合用药的人参总皂苷剂量越高大鼠PT/INR值越接近正常水平;药物联用三周,人参总皂苷呈现剂量依赖性提高实验大鼠尾部血栓形成水平和范围;人参总皂苷可以提高华法林的在大鼠体内的清除速率,华法林和7-羟基华法林的药物浓度表现出降低和升高趋势,且大鼠体内凝血因子Ⅱ、Ⅷ和蛋白Z接近正常水平,且人参总皂苷与华法林联用时间约长、人参总皂苷用量越大以上变化趋势显著性越高;药物联用三周,华法林代谢肝药酶CYP2C9/CYP3A4表达水平提高3倍以上且与人参总皂苷剂量呈正相关。结论:人参总皂苷只有长期(>2周)与华法林联用才能明显降低华法林的药理效果,人参总皂苷用量越大对华法林药效的下调越大。人参总皂苷通过提高肝药酶CYP2C9/CYP3A4的表达加快华法林的体内代谢降低其抗凝/抗血栓效果。