【摘 要】
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目的:膀胱癌是严重危害人类健康的肿瘤之一,其发病率呈逐年增高趋势。在膀胱癌中约有25%是肌层浸润性尿路上皮癌（muscle invasive bladder cancer,MIBC）,患者需要在手术后进行全身化疗。吉西他滨是MIBC一线化疗方案的推荐用药,但治疗效果存在较大的个体差异,部分患者化疗后肿瘤再进展。前期研究证实,吉西他滨化疗可以招募髓系抑制细胞（myeloid derived supp
【基金项目】
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国家自然科学基金项目（81672515）； 上海市浦江人才计划（16PJD039）； 上海交通大学高原高峰计划——“研究型医师”（20172019）；
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目的:膀胱癌是严重危害人类健康的肿瘤之一,其发病率呈逐年增高趋势。在膀胱癌中约有25%是肌层浸润性尿路上皮癌（muscle invasive bladder cancer,MIBC）,患者需要在手术后进行全身化疗。吉西他滨是MIBC一线化疗方案的推荐用药,但治疗效果存在较大的个体差异,部分患者化疗后肿瘤再进展。前期研究证实,吉西他滨化疗可以招募髓系抑制细胞（myeloid derived suppressed cells,MDSCs）至MIBC的肿瘤和周围组织中,影响MIBC预后。本研究旨在阐明MIBC吉西他滨化疗招募髓系抑制细胞至膀胱癌微环境的分子机制,为改善MIBC化疗效果以及联合免疫治疗,提供新的思路。方法:首先通过Transwell趋化性实验和流式细胞技术检测和鉴定吉西他滨对膀胱癌免疫微环境的影响。通过流式细胞技术检测不同分期膀胱癌组织中M-MDSCs和CD8+T细胞的水平并检测M-MDSCs对CD8+T细胞增殖的影响。通过悬浮芯片、q RT-PCR、Elisa和流式细胞技术检测吉西他滨对膀胱癌细胞产生细胞因子的影响,通过流式细胞技术检测吉西他滨对M-MDSCs表面CCR2表达的影响。通过流式细胞技术检测CCL2受体拮抗剂RS 504393对膀胱癌免疫微环境中M-MDSCs水平的影响。建立小鼠膀胱癌模型,记录吉西他滨和RS 504393治疗后小鼠的生存时间,并通过流式细胞技术检测肿瘤移植物中M-MDSCs的水平。结果:体外实验证实吉西他滨对膀胱癌细胞具有毒性作用,招募M-MDSCs到膀胱癌微环境中;膀胱癌组织中的M-MDSCs水平随着肿瘤进展而升高,CD8+T细胞随肿瘤进展而降低,M-MDSCs抑制CD8+T细胞增殖;吉西他滨诱导膀胱癌细胞产生CCL2,对MDSCs表面CCR2表达无明显影响;CCL2受体拮抗剂RS 504393可以抑制吉西他滨诱导的M-MDSCs的招募,体内实验证实RS 504393可以延长小鼠膀胱癌模型的生存时间。结论:吉西他滨治疗招募M-MDSCs到膀胱癌微环境中,M-MDSCs抑制CD8+T细胞;吉西他滨上调膀胱癌细胞CCL2表达,与M-MDSCs表面CCR2结合,趋化M-MDCSs至微环境膀胱癌中;选择性CCL2受体拮抗剂RS 504393可以通过阻断M-MDSCs趋化,改善MIBC吉西他滨的化疗效果。
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