团块型肝内胆管细胞癌的预后因素研究

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胆道系统恶性肿瘤包括胆管癌和胆囊癌。后者发生于胆囊。胆管癌是由起源于胆管或微胆管的上皮细胞转化形成的恶性肿瘤。有统计资料表明2012年美国新发的“肝脏及肝内胆管肿瘤”为28720例,年死亡20550例。胆管细胞癌的发病率呈逐年上升的趋势。根据胆管细胞癌发生的部位不同,可分为如下几类:肿瘤起源于肝内胆管部分的,称为肝内胆管细胞癌,肿瘤起源于肝外胆管部分的,称为肝外胆管细胞癌。肿瘤位于肝门部的,称为肝门部胆管癌。但关于肝门部胆管细胞癌的分类在早期存在争议,而肝门部胆管细胞癌的治疗、预后又自成体系,所以对待早期的胆管癌研究结论目前尚有争论。日本肿瘤研究组针对”肝内胆管细胞癌”提出了一套大体分类法,将“肝内胆管细胞癌”分成三型:1、团块型:肿瘤位于肝实质内,呈团块状;2、管周-浸润型:沿胆管生长,经常造成外周胆管的扩张。可通过淋巴系统沿格里森鞘转移。3、腔内生长型:沿胆管走向于胆管腔内生长,常常形成癌栓。“团块型肝内胆管细胞癌”是“肝内胆管细胞癌”中最常见的类型,肿瘤可经门脉系统在肝内扩散,晚期也可以通过淋巴管道扩散。“团块型肝内胆管细胞癌”和“管周-浸润型肝内胆管细胞癌”的预后较差,术后复发率较高。因此对“团块型肝内胆管细胞癌”预后因素的研究具有现实意义。有研究表明,患者高龄、肿瘤分化差、肿瘤巨大、肿瘤多发、淋巴结转移,和有血管侵犯、术前高Ca19-9/CEA会缩短患者术后生存时间。而乙肝病毒感染,肝硬化患者预后相对较佳。当前对于胆管癌各研究的侧重点不同,得出的结论有较大差异。研究针对人群不同,研究统计方法不同,患者肿瘤分型不同,必然影响结论的正确性及可靠性。本研究立足于东方人群的团块型肝内胆管细胞癌手术患者,最大限度囊括术前、术中、术后因素,在多种现代的统计方法基础上得出更可靠、更普遍、更直观的结论,并希望研究结果对临床实践具有可操作的意义。研究对象选取东方肝胆外科医院2003年7月至2007年2月间153名“团块型肝内胆管癌”手术患者进行跟踪随访。根据患者入院前检查、病案记录、术后门诊随访记录、电话随访等资料形成数据纳入数据库,进行统计分析,共计153名患者69个临床指标。随访截止于2012年4月。统计软件为“R语言”和SPSS19。本研究步骤如下:1、单因素Cox回归:运用统计方法形成完全数据后,进行全部变量的单因素Cox回归,以明确单因素条件下,备选预后因素对患者术后生存时间的影响。根据各因素不同的属性,选择适当的统计方法,并检验其结果有无统计学意义。经研究,术前Ca19-9、术前碱性磷酸酶、肿瘤大小、术前白细胞计数、术前谷氨酰转肽酶、术前凝血酶原时间、术前前白蛋白、术前白蛋白,经适当的变换后与术后生存时间的关系有统计学意义。患者术前肿瘤有无肝内外转移、肿瘤所在位置、肝内胆管有无结石、乙肝病毒核心抗体、血吸虫病史、乙肝病毒e抗原六项因素亦对“团块型ICC患者”术后生存时间产生影响。2、多因素Cox回归:剔除噪声变量,筛选变量进行多因素Cox回归。明确多因素条件下各因素的协同效果。经研究认为,肝细胞抗体-1、乙肝病毒e抗原、乙肝病毒核心抗体、肿瘤有无转移灶、碱性磷酸酶、肿瘤位置,凝血酶原时间影响手术患者的术后生存时间。而“乙肝病毒核心抗体”阳性是多因素Cox风险回归模型确立的“保护性因素”。进一步计算各预后影响因素的危险比,肝细胞抗体1(Hep1)阳性的HR=3.14(CI:1.09-9.00);乙肝病毒e抗原(e.ag)阳性的HR=2.09(CI:0.92-4.76);乙肝病毒核心抗体(c.ab)阳性的HR=0.51(CI:0.31-0.84);肿瘤肝内外同时有转移(metastasis=3)的HR=3.10(CI:1.65-5.80);术前碱性磷酸酶(AKP)变换后HR=1.60(CI:1.12-2.29);除右肝叶肿瘤外,其他位置的肿瘤(location)的HR=1.45(CI:0.96-2.19);凝血酶原时间(PT)经对数(log)变换后,HR=9.10(CI:1.36-60.78);肿瘤直径5cm以上(diameter),HR=1.48(CI:0.95-2.30)。3、根据多因素Cox回归模型计算得到的“预后指数”分组,Kaplan-Meier分析计算生存率,Log-rank检验组间差异有无统计学意义。研究结果提示多因素Cox回归模型能够很好的区分研究对象的预后,结果有统计学差异。4、对研究结果的检验:在不进行“前瞻、随机、双盲”的大规模临床患者检验的前提下,利用计算机模拟和统计学算法估计模型的准确性。并给出对普遍团块型肝内胆管细胞癌患者的适用程度。“自举法”检验模型后计算收缩系数为0.7806,同时van Houwelingen经验公式得到的值为0.8328,提示已求得之多因素Cox回归模型拟合程度满意。5、研究的图形呈现:常见的回归分析给出的是优势比或者危险比,及可信区间。回归方程简单直观,直接应用回归系数即可,计算相对简单。在此基础上,本研究将团块型肝内胆管细胞癌的“多因素Cox回归模型”、“预后影响因素危险比”、“收缩因子”综合后最终形成“列线图”来用于临床预测,将研究结果简洁、直观的呈现,便于临床医生进行临床实践。
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