论文部分内容阅读
[背景目的]中国的直肠癌发病率和死亡率近十年持续增加,给人民健康增加了沉重的负担[1]。目前治疗直肠癌最有效的方法是行根治性切除手术,但仍有一部分患者在术后极易发生复发和转移[2-4]。影响直肠癌术后复发转移因素较多,目前临床采用国际抗癌联盟(UICC)和美国癌症联合会(AJCC)联合公布的TNM分期系统(2017年第8版)来对直肠癌术后复发转移风险进行分层,从而评估患者术后是否辅助治疗,即使相同分期的患者术后复发转移风险仍存在巨大差异。仅用TNM分期评估直肠癌患者术后复发转移风险仍然存在很多不足,尤其是病理分期是N1期的直肠癌患者术后是否辅助治疗还存在一些争议[2-5],还需要新手段或方法评估直肠癌术后复发转移风险。血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)在直肠癌中应用广泛的肿瘤标志物(Tumour Makers,TM),已成为直肠癌的早期发现、诊断、预后预测及治疗随访的常用检查方法之一。在中国结直肠癌诊疗指南[2],美国综合癌症网络[3],美国临床肿瘤学会[4]和欧洲肿瘤标志物组[5]均建议直肠癌患者在术前都应检测血清CEA,术前CEA升高的患者术后复发转移风险高,多数需要辅助治疗,但是检测术前CEA存在明显的局限性,因为一部分患者虽然术前升高,但是行根治性手术后血清CEA水平恢复正常,这一部分患者的预后还不清楚,术后CEA显得更加重要。上述指南均并未明确建议术后3个月内是否检测CEA,只是在直肠癌术后随访中提到监测CEA,但是往往在检测到其升高时就提示患者已经发生了复发转移,能否寻找出一种提前预测直肠癌患者复发转移风险并为复发转移风险较高的患者开发个性化治疗方案,例如加强局部或者全身辅助治疗。而有研究证实术后3个月内的CEA在预测结肠癌术后复发转移风险方面具有重要价值。术前CEA升高而术后CEA正常的结肠癌患者预后和术前CEA正常的患者术后复发转移风险相似,CEA术前术后变化趋势能区分出一部分结肠癌患者术后复发转移低风险的人群[21]。因此术后CEA可能亦在预测直肠癌术后复发转移风险方面具有更重要的价值。本研究探讨血清癌胚抗原术前和术后变化趋势与直肠癌患者三年无复发生存期(Recurrence free survival,RFS)预后的关系分析,明确术后CEA在直肠癌复发转移风险方面的预测价值,为直肠癌患者术后复发转移风险分层,为N1期直肠癌患者术后是否行辅助治疗提供新的理论依据。[方法]回顾性、连续性收集2010年1月至2016年7月在云南省肿瘤医院及中山大学第六附属医院两个研究中心接受根治性切除术的I-III期直肠癌患者1487例,经过严格的纳入排除标准后最终1022例直肠癌患者进入本次研究,收集云南省肿瘤医院(n=820例)和中山大学第六附属医院(n=202例)的临床病理资料和所有患者均无新辅助治疗且具有3年以上完整随访信息,随访截止日期2019年7月10日。本研究收集临床资料包括性别、年龄、体重指数(BMI)、术前和术后CEA值、肿瘤位置、手术路径、手术术式、肿瘤分化程度、组织学类型、原发肿瘤(T分期)、区域淋巴结(N分期)、肿瘤病理分期、淋巴管浸润、神经周围浸润、肿瘤沉积、术后是否辅助治疗合计17个可能影响直肠癌预后的相关因素。根据患者术前和术后血清CEA水平,以5.0 ng/mL为CEA截断值判断正常还是升高,将所有患者分为3组;A组:术前CEA正常组(n=627);B组:术前CEA升高、术后正常组(n=255);C组:术前术后CEA均升高组(n=67)。使用SPSS23.0软件进行统计学分析,使用Mann Whitney U检验比较连续变量,使用x2检验比较分类变量。使用Kaplan-Meier方法进行生存分析,分析患者随时间推移的三年无复发生存期(RFS)。通过对数秩检验(log-ranktest)单因素分析评估RFS的差异。使用Cox等比例风险回归模型估计不同CEA分组的风险比(hazardratio,HR)和 95%置信区间(Confidence interval,CI),在单因素分析中P值小于0.05的变量包含在最终COX多因素模型中,并通过Wald检验评估。[结果]1、经过严格的纳入排除标准后最终1022例直肠癌患者进入本次研究,其中T2期206例(21.71%),T3期患者608例(56.38%)。云南省肿瘤医院和中山六院数据无明显差异。完整随访3年以上符合入组要求的1022例患者中有224例出现了复发转移,复发率为21.92%。2、单因素分析显示T分期,N分期,淋巴管浸润,神经周围浸润,肿瘤沉积,术前CEA升高、术后正常,术前术后CEA均升高与3年RFS相关(P值<0.05)。多因素分析中显示T分期,N分期,淋巴管浸润,神经周围浸润,肿瘤沉积,术前术后CEA均升高与3年RFS相关(P值<0.05),是3年RFS的独立危险预后因素。术前CEA升高、术后正常组与3年RFS无相关性(HR,1.38;95%CI,1.00-1.92;P=0.05)。3、比较A、B、C三组的KM生存曲线示:A组患者的3年RFS为84.9%(95%CI,82.2%-87.8%),B 组患者的 3 年 RFS 为 75.9%(95%CI,70.8%-81.4%),C组患者的3年RFS为45.8%(95%CI,35.2%-59.5%),(C组Vs A组:HR,1.68;95%CI,1.22-2.33;P=0.0016 和 B 组 vs A 组:HR,5.04;95%CI,3.43-7.42;P<0.0001)三组进行比较具有统计学差异。P<0.001。以10.0 ng/mL为CEA截断值重新分组能得到相似的结果。C组患者复发风险最高,其次是B组患者,A组患者复发风险最低。4、在pN1期的患者中比较三组生存曲线发现,其中126例术前CEA正常组患者的 3 年 RFS 为 80.7%(95%CI,74.1%-88.0%),78 例术前 CEA 升高、术后正常组患者的3年RFS为75.5%(95%CI,66.5%-85.7%),28例术前术后CEA均升高组患者的3年RFS为56.9%(95%CI,41.2%-78.7%),三组患者进行比较,具有统计学差异。P=0.002。[结论]1、术后CEA的升高是预测复发的重要指标,可以作为直肠癌复发转移风险分层和个体化监测策略的预测指标。2、术前CEA升高与复发转移无明显预测关系。