【摘 要】
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现代医学影像技术的发展在生物医学领域发挥着越来越重要的作用。影像探针作为现代医学影像技术的重要组成部分,其性能是决定成像效果的关键因素之一。近年来,纳米材料凭借其优越的理化性质,被广泛应用于影像探针的构建。其中,铁基纳米粒子具有可调的磁学性质、良好的生物安全性、易功能化修饰等特点,在医学影像领域展现出巨大的优势。根据成像技术原理和疾病诊断需求,通过巧妙的化学设计调控铁基纳米材料的尺寸、形状、表面修
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现代医学影像技术的发展在生物医学领域发挥着越来越重要的作用。影像探针作为现代医学影像技术的重要组成部分,其性能是决定成像效果的关键因素之一。近年来,纳米材料凭借其优越的理化性质,被广泛应用于影像探针的构建。其中,铁基纳米粒子具有可调的磁学性质、良好的生物安全性、易功能化修饰等特点,在医学影像领域展现出巨大的优势。根据成像技术原理和疾病诊断需求,通过巧妙的化学设计调控铁基纳米材料的尺寸、形状、表面修饰等性质,是提高其成像性能的重要手段,同时能够赋予其多功能性。如何设计铁基磁性纳米材料以提高其在活体水平的成像效果是医学影像领域的研究热点。磁共振成像(Magnetic resonance imaging,MRI)具有无射线辐射、软组织分辨率高、成像无穿透深度限制等优点,已成为临床肿瘤诊断的重要手段。肿瘤的发生发展伴随着一系列复杂的微环境病理变化,发展能够无创、实时监测肿瘤病理标志物,同时获得肿瘤解剖学信息的影像技术对肿瘤的精准诊断尤为关键。常规MRI虽然可以反映肿瘤位置结构信息,但是难以检测肿瘤微环境病理学特征。因此,本论文设计构建了一种铁基磁性双模态纳米探针,该纳米探针展现出优异的T2加权MRI效果和高灵敏、高特异的钾离子(K+)响应荧光成像效果,从组织层面提供肿瘤位置、结构等解剖学信息,从离子层面提供肿瘤微环境病理学特征信息。利用热分解法合成单分散氧化铁纳米粒子(Iron oxide nanoparticles,IONPs),通过介孔硅纳米外壳的表面修饰,提高了IONPs的水相稳定性和生物相容性。进一步在介孔硅内载入K+指示剂,并在纳米粒子表面通过表界面自组装形成K+选择性滤膜,得到基于IONP的K+特异性荧光成像/MRI双模态纳米探针(K+specific dual-mode nanoprobes,KDMNs)。尾静脉给药后,KDMNs在肿瘤部位富集,通过KDMNs造影增强的MRI获得肿瘤空间位置和形态结构等信息。同时,恶性肿瘤细胞外微环境升高的K+浓度引起荧光信号特异性增强,而在良性肿瘤组织中的正常离子浓度下,荧光信号变化微弱,因此在良恶性肿瘤中产生荧光信号差异。利用级联逻辑门整合MRI和荧光成像结果,使得双模态成像结果相互确证,最终实现了无创的肿瘤良恶性诊断。磁粒子成像(Magnetic particle imaging,MPI)是一种新型的基于断层影像技术检测磁性纳米材料空间分布的成像方法,具有无电离辐射、高灵敏度、信号无背景干扰等优点。本论文从MPI原理出发,通过调控IONPs的结构,制备得到了一系列不同尺寸的球形和立方体形IONPs。由于立方体形IONPs表面无序自旋比例低,相比于近似尺寸的球形IONPs具有更高的饱和磁化强度和磁化率,因此表现出更优异的MPI性能。研究发现边长约为22 nm的立方体形IONPs(CIONs-22)的MPI性能优于其他形状和尺寸的氧化铁纳米材料,其MPI信号强度相比于商用磁性纳米探针Vivo Trax提高了四倍多。同时,CIONs-22能够被骨髓间充质干细胞(Bone mesenchymal stem cells,BMSCs)高效摄取,且对BMSCs的增殖和多向分化潜能都无明显负面作用,具有较好的生物安全性。体内成像结果表明,CIONs-22具有高灵敏的干细胞示踪效果,利用MPI最少能够清楚观察到约2500个CIONs-22标记的BMSCs。结合三维MPI和电子计算机断层扫描成像,可以直接高效地观察干细胞在下肢缺血模型鼠体内的时空分布情况,长期精准地揭示干细胞在体内的命运过程。本论文通过对IONPs进行表面改性和功能化组装,调控其尺寸、形状等性质,制备出一系列成像性能优异、生物安全性良好的铁基影像探针,并将其应用于磁医学成像(包括MRI和MPI),提高了探针的成像灵敏度、特异性,也为实现高效、无创的良恶性肿瘤诊断和细胞示踪提供了新策略。本论文将为后续设计和开发高性能影像探针提供理论基础、设计思路和可行性方案。
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