目的:1.调查我国北方某大型铝厂所有在岗工人的认知功能,了解他们的认知功能状态情况及异常检出率。2.建立我国铝暴露研究大样本队列人群,通过巢式病例对照研究的方法,探索影响铝厂工人认知功能下降的影响因素,评估各种影响因素与认知功能下降的剂量反应关系及各影响因素之间是否存在交互作用。3.运用多模态磁共振技术,分析病例组和对照组脑结构及功能差异情况,刻画受试者脑结构和功能变化特征,分析血浆铝、认知功能评分及脑结构与功能指标之间的相关性,进一步阐明慢性铝暴露致认知功能障碍的神经影像学机制。旨在找到早期关注的关键脑区,为预防和延缓慢性铝暴露诱发的脑功能损伤提供新思路。方法:采用横断面研究的方法,调查中国北方某大型铝厂,电解车间与非电解车间所有在岗工人1741人,采集他们的基线资料,包括性别、年龄、教育程度、吸烟、饮酒、工作简历等一般人口学资料,并采用简易精神状态评价量表（Mini-mental state examination,MMSE）、画钟试验（Clock drawing test,CDT）、数字记忆广度试验（Digital span,DS）、物体记忆试验（Fuld objective memory evaluation,FOM）、词语流畅性试验（Verbal fluency test,VFT）及简单反应时评估认知功能,采集血样,使用电感耦合等离子体-质谱法（inductively coupled plasma-mass spectrometry,ICP-MS）的方法进行血浆铝的测定,建立铝工人研究队列。比较电解车间组与非电解车间组工人的认知功能情况以及轻度认知功能障碍的检出情况。随后,对基线人群进行追踪3年,随访内容包括随访期间的患病情况、用药情况、是否有重大事件发生等一般情况及认知功能再次评价,剔除新发脑血管病、脑外伤及家属新发阿尔茨海默病的人,受试者量表中有一种得分降低值大于总人群一个标准差以上者,定义为病例。采用巢式病例对照的方法,筛出病例106人,根据年龄?2岁的原则,以1:2的比例从队列里匹配相应的对照,多因素分析铝致认知功能下降的影响因素,以及各影响因素与认知功能下降的剂量反应关系及各因素之间的交互作用。最后,继续对人群随访2年,在第二部分的人群基础上,行蒙特利尔认知量表（Montreal Cognitive Assessment Beijing Version,MoCA）,再次评估受试者的整体认知功能,选取病例和对照各30人,然后进行颅脑磁共振扫描,包括高分辨结构磁共振3D-T1成像和功能磁共振成像。排除不合格的影像学数据,病例组30例和对照组26例纳入结构磁共振数据分析,利用体素的方法进行形态学分析（Voxel-based morphometry,VBM）,比较病例组和对照组脑结构的变化特征,采用独立样本t检验比较两组之间的脑灰质体积差异,以教育程度、吸烟、饮酒等为协变量。在病例组中将全脑灰质体积与MoCA量表、铝工龄及血浆铝浓度做相关性分析。排除不合格的影像学数据,病例组27例和对照组26例纳入功能磁共振数据分析,采用（REST）V1.8工具包进行分析,以静息态局部一致性（regional homogeneity,ReHo）和度中心性（degree centrality,DC）作为研究指标,采用独立样本的t检验比较两组之间的差异的脑区,此外,分析MoCA量表、铝工龄及血浆铝与上述功能指标的相关性,进一步找到早期需关注的脑区。结果:1.横断面研究（1）一般人口学特征:根据铝暴露的职业分类进行分组,分为电解车间组和非电解车间组。两组人群年龄（Z=-14.193,P<0.001）、教育年限（Z=-9.996,P<0.001）和铝工龄（Z=-39.424,P<0.001）相比,差异有统计学意义（P<0.05）。与非电解车间组相比,电解车间组在人均月收入（?²=24.909,P<0.001）和婚姻状态（?²=44.505,P<0.001）分布存在统计学差异（P<0.05）,吸烟（?²=2.857,P=0.091）和饮酒（?²=3.081,P=0.079）分布差异无统计学意义（P<0.05）。（2）调整了年龄、教育年限、婚否、收入、吸烟和饮酒后,电解车间组工人MMSE、CDT、DS、FOM、VFT量表平均评分分别为:27.66?0.13、2.57?0.07、11.25?0.16、24.24?0.23、36.15?0.65。非电解车间组工人上述量表平均评分分别为:28.36?0.12、3.02?0.07、12.08?0.15、24.72?0.26、38.38?0.59。两组之间比较,电解车间组上述量表的评分均低于非电解车间组（P<0.05）。（3）MMSE多维度评分结果显示,电解车间组在定向力、计算力、语言能力和视空间能力认知域均数低于非电解车间组（P<0.05）。CDT细化后进行定性分析结果显示,指针位置错误（47.5%）是主要的错误类型,接下来依次是数字位置错误（8.1%）、指针多余（7.6%）、数字缺失（6.7%）、数字多余（3.9%）、指针缺失（3.1%）和圆盘绘制错误（2.2%）,少量工人发生了直接写时间（0.5%）、数字反转（0.4%）和指针反转错误（0.2%）。圆盘绘制错误、数字位置错误、指针位置错误和指针多余这4种错误类型的错误率在两组间差异有统计学意义,电解车间组的错误率高于非电解车间组（P<0.05）。DS顺序和倒序得分在两组之间比较,差异均有统计学意义（P<0.05）。FOM量表细化后,除重复提取两组之间比较无差异外,总储存、总提取得分,电解车间组得分低于非电解车间组,而无效提醒,电解车间组高于非电解车间组,两组之间比较,差异有统计学意义（P<0.05）。简单反应时最快反应时间、最慢反应时间和平均反应时间两组之间比较,差异无统计学意义（P>0.05）。（4）对铝厂工人,MMSE、CDT、DS、FOM和VFT异常检出率分别为12.0%、26.6%、14.5%、14.0%和14.9%。各量表电解车间组异常率均高于非电解车间组,异常率有明显的统计学差异（P<0.05）。2.巢式病例对照研究（1）队列人群中,血浆铝浓度呈正偏态分布,中位数为23.02?g/L。其中电解车间组血浆铝浓度中位数为29.30?g/L,非电解车间组中位数为20.10?g/L。两组之间比较,差异有统计学意义（Z=-5.989,P<0.001）,电解车间组血浆铝浓度高于非电解车间组,非电解车间组人群的血浆铝浓度也高于普通人群。（2）一般人口学资料,病例组与对照组教育年限（Z=-0.939,P=0.347）相比,差异无统计学意义（P（29）0.05）,血浆铝浓度（Z=-2.998,P=0.003）相比,差异有统计学意义（P<0.05）,病例组的血浆铝浓度中位数高于对照组,病例组高血浆铝浓度（Q4）比例（?²=15.171,P=0.002）亦明显高于对照组。病例组在教育程度（?²=0.933,P=0.817）、人均月收入（?²=0.000,P=1.000）、婚否（?²=0.033,P=0.856）分布上差异无统计学意义（P>0.05）。病例组饮酒率（41.5%）与对照组（32.1%）相比（?²=2.757,P=0.097）,差异亦无统计学意义（P>0.05）。吸烟分布（?²=8.591,P=0.003）在两组之间比较,差异有统计学意义（P<0.05）,病例组的吸烟率（72.6%）高于对照组（55.7%）。（3）多因素条件Logistic回归分析结果显示,影响铝厂工人认知功能下降的因素有:吸烟和血浆铝水平。吸烟者认知功能下降的风险是不吸烟者的2.14倍（OR=2.14,95%CI:1.22,3.78）。血浆铝第四分位数发生认知功能下降的风险比血浆铝第一分位数者增加2.29倍（OR=3.29,95%CI:1.59,6.84）。血浆铝浓度与认知功能下降的风险呈正剂量反应关系(P_trend<0.001)。（4）调整了变量婚否、收入、教育程度、饮酒、血浆铝后,与不吸烟者相比,吸烟支数、吸烟年数、吸烟包年数、吸烟指数与认知功能下降之间存在剂量反应关系,随着吸烟量的增加,认知功能下降的风险可增加。(吸烟支数:P_trend=0.009,吸烟年数:P_trend=0.012,吸烟包年数:P_trend=0.043,吸烟指数:P_trend=0.037)。3.多模态磁共振研究（1）一般人口资料,病例组平均年龄46.88?5.37岁,对照组平均年龄48.56?4.31岁,病例组平均受教育年限11.50?1.94年,对照组平均受教育年限为11.40?1.99年,两组在年龄（Z=-0.123,P=0.902）、教育程度（Z=-1.264,P=0.206）、吸烟（?²=0.278,P=0.598）及饮酒（?²=0.075,P=0.785）方面均无统计学差异（P>0.05）,均衡可比。病例组平均铝工龄为11.79?7.03年,病例组血浆铝浓度为42.35（16.37,65.22）?g/L,明显高于对照组。病例组的平均MoCA得分为18.83?2.44分,明显低于对照组（Z=-6.681,P<0.001）。（2）结构磁共振结果:病例组右侧中央前回、额中回及左侧尾状核灰质体积缩小。当脑区活动水平在体素水平满足阈限P<0.001且k>568体素时,满足簇水平上的Alphasim校正P<0.05,组间有显著差异。在病例组内进行相关性分析发现,左侧额上回、左侧楔前叶区域的相对灰质体积与MoCA认知评估量表总分呈正相关（r=0.763,P<0.001;r=0.381,P<0.05）,负相关未发现显著效果。我们未发现病例组灰质体积与铝工龄及血浆铝浓度有相关关系。（3）静息态功能磁共振结果:当脑区活动水平在体素水平满足阈限P<0.001且k>10个体素时,我们未发现病例组与对照组ReHo差异的脑区。在病例组中进行双变量相关分析,发现右侧缘上回、左侧额上回、双侧顶上小叶、右侧额中回的ReHo值与MoCA总分呈正相关（r=0.443,P<0.05;r=0.649,P<0.001;r=0.664,P<0.001;r=0.460,P<0.05;r=0.491,P<0.05）;右侧丘脑、左侧额下回的ReHo值与MoCA总分呈负相关（r=-0.414,P<0.05;r=-0.504,P=0.01）。双侧颞上回、顶上小叶、中央后回的ReHo值与铝工龄呈正相关（r=0.735,P<0.001;r=0.720,P<0.001;r=0.614,P=0.001;r=0.680,P<0.001）。左侧颞上回、右侧海马的ReHo值与血浆铝呈正相关（r=0.418,P<0.05;r=0.630,P=0.001）。两组之间部分脑区DC值存在差异（P<0.001且k?10）。病例组左侧额上回、颞中回、罗兰迪克岛盖及脑岛的DC值较对照组显著降低,左侧前扣带回、楔叶的DC值较对照组升高。双变量相关性分析发现,左侧颞极、左侧前扣带回的DC值与MoCA量表呈负相关（r=-0.608,P=0.001;r=-0.477,P=0.016）。我们未发现病例组DC值与铝工龄有显著性效果。左侧后扣带皮层与血浆铝浓度呈负相关（r=-0.638,P=0.001）。结论:1.电解车间铝工人的认知功能较非电解车间工人下降,表现为定向力、计算力、记忆力、语言能力及视空间执行能力多认知域的下降,其中视空间执行能力损害明显,不容忽视。铝厂工人轻度认知功能障碍检出率较高,电解车间工人尤甚。2.铝厂工人血浆铝水平高于一般人群,电解车间工人升高更为明显。长期铝暴露,可导致工人认知功能下降。吸烟是铝工人认知功能下降的另一危险因素。应该在该人群中积极倡导戒烟。3.认知功能下降铝工人脑灰质体积及静息态功能连接均存在异常。提示该种疾病早期可能处于一种失连接状态,为整体属性的改变。左侧扣带回的度中心性异常,且与认知功能量表及血浆铝浓度相关,可能在铝暴露致工人认知功能下降中发挥重要作用,可作为今后的关注点之一。4.磁共振成像有望成为早期发现铝作业工人认知功能障碍的有力工具。