【摘 要】
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【目的】系统评价龙血竭治疗心肌缺血再灌注损伤（Myocardial Ischemic-Reperfusion Injury,MIRI）的疗效,并采用网络药理学及分子对接技术探讨龙血竭治疗MIRI的作用机制,为临床应用提供理论依据。【方法】（一）Meta分析检索中国知网（CNKI）、万方（Wangfang）、维普（VIP）、Pub Med、Embase和Cochrane Library数据库,检索时
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【目的】系统评价龙血竭治疗心肌缺血再灌注损伤（Myocardial Ischemic-Reperfusion Injury,MIRI）的疗效,并采用网络药理学及分子对接技术探讨龙血竭治疗MIRI的作用机制,为临床应用提供理论依据。【方法】（一）Meta分析检索中国知网（CNKI）、万方（Wangfang）、维普（VIP）、Pub Med、Embase和Cochrane Library数据库,检索时限从各数据库建库至2022年3月6日,筛选文献,数据提取,文献质量评价,使用R 4.1.2软件meta包进行Meta分析包括异质性检验、亚组分析、敏感性分析和发表偏倚检验。（二）网络药理学与分子对接首先通过文献搜集龙血竭成分,然后借助Swiss ADME数据库根据胃肠道吸收GI absorption=High,类药性Druglikeness（Lipinsk、Ghose、Veber、Egan、Muegge）至少2项为Yes作为筛选条件筛选龙血竭活性成分,借助Pharm Mapper数据库获取活性成分对应的靶蛋白,通过Gene Cards数据库检索MIRI靶点,并借助Uni Prot数据库将上述获得的靶蛋白名称校正为官方基因名称;接着将药物及疾病的交集靶点导入STRING平台构建蛋白相互作用（PPI）网络,通过MCODE插件筛选关键靶点并采用R 4.1.2软件cluster Profiler包进行基因本体（GO）和KEGG通路富集,接着用R 4.1.2软件ggplot2包制成可视化气泡图。然后借助Cytoscape 3.7.2软件构建中药-活性成分-关键靶点-信号通路-疾病网络。最后借助Pub Chem数据库下载龙血竭活性成分SDF结构,借助RCSB PDB下载关键靶点3D晶体结构,借助Auto Dock Tools 1.5.6软件实现龙血竭活性成分与关键靶点的分子对接,并通过Protein-Ligand Interaction Profiler在线网站分析相互作用力,运用Pymol软件将分子对接结果可视化。【结果】（一）Meta分析共纳入8篇动物实验文献,实验组共有78只动物,对照组共有76只动物,Meta分析结果显示:经龙血竭干预的MIRI动物LDH、CK-MB、心肌梗死面积和心肌细胞凋亡率较对照组明显减少,左心室内压最大上升速率和SOD较对照组明显增加,而MDA与对照组无统计学差异。其中LDH[SMD=-2.14,95%CI（-3.76,-0.52）,p=0.0095];CK-MB[SMD=-1.75,95%CI（-2.59,-0.91）,p＜0.0001];心肌梗死面积[SMD=-2.95,95%CI（-3.71,-2.20）,p＜0.0001];心肌细胞凋亡率[SMD=-2.44,95%CI（-3.35,-1.52）,p＜0.0001];左心室内压最大上升速率[SMD=2.78,95%CI（1.86,3.69）,p＜0.0001];SOD[SMD=15.74,95%CI（9.32,22.15）,p＜0.0001];MDA[SMD=-7.91,95%CI（-19.63,3.81）,p=0.1857]。（二）网络药理学与分子对接通过文献收集到符合胃肠道吸收和类药性限定条件的有26个活性成分对应靶点47个;筛选出MIRI靶点349个,PPI网络分析获得龙血竭抗MIRI潜在靶点9个,经MCODE插件筛选得出5个关键靶点,分别为MAPK8、MAPK14、CASP3、ALB、ESR1。GO富集分析得出与龙血竭治疗MIRI相关的生物过程397个,KEGG富集得到相关信号通路57条。前10条与免疫、炎症、凋亡相关的信号通路包括IL-17信号通路、TNF信号通路、细胞凋亡-多物种、MAPK信号通路、Th1和Th2细胞分化、TRP通道的炎症介质调节、Toll样受体信号通路、T细胞受体信号通路、Th17细胞分化、NOD样受体信号通路。分子对接结果显示龙血竭中10种活性成分与MAPK8、MAPK14、CASP3靠氢键、疏水作用、π-堆积、π-阳离子相互作用等相互作用力维持稳定的结合。【结论】（一）Meta分析龙血竭在一定程度上可以改善动物缺血再灌注损伤后的心脏功能、抑制心肌细胞凋亡和减少心肌梗死面积,为临床研究提供理论依据。（二）网络药理学与分子对接通过对龙血竭抗MIRI网络药理学及分子对接技术研究发现,龙血竭中10种活性成分作用于MAPK8、MAPK14、CASP3等关键靶点,调控多条细胞信号通路,参与机体免疫反应、炎症反应、细胞分化与凋亡等过程,从而协同发挥免疫调节、抗细胞凋亡等一系列生物学效应,对今后的进一步研究提供了理论依据。
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