研究背景与目的 慢性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)是一种常见的临床综合征，随着社会人口的老龄化和心血管疾病患者寿命延长，心力衰竭的发病率和患病率越来越高，该病的死亡率也很高。近年来，冠心病已经成为CHF最常见的原因。 冠心病患者发生心力衰竭最重要的始动因素是心肌梗死。急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)导致心室重构过程；心室重构是AMI后发生慢性心力衰竭的重要原因，也是远期心源性死亡最重要的危险因素。因此，研究AMI后心室重构的病理机制和探索合理的治疗措施成为心血管领域研究的热点问题之一。 心室重构除包括心肌细胞变化之外，还表现为心肌间质纤维胶原合成与降解之间动态平衡的破坏；破坏此平衡的最主要原因则是降解细胞外基质成分的酶系统—基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinase，MMPs)及其内源 第四军医大学博士学位论文性组织抑策剂（tissue i仙ibitor of metalloproteinase，TIMPs）的调节作用。细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）的合成与降解、MMPs和 TIMPs活性和表达的变化是心室重构领域崭新的研究课题。 关于 AMI后心肌间质胶原纤维的动态变化、MMPS和 TIMPS表达的变化，目前研究还很少，结果也不统一。研究证实，血管紧张素转换酶抑制剂（mglotens。n C0nVening enzym引讪山k。rs，ACED可减刁心梗面积，防止心梗后左室扩张，降低心梗后死亡率；日－受体阻滞剂也能够明显降低心梗患者的死亡率。但是这两类药物的作用机制还没有完全阐明。这两类药对细胞外基质和降解细胞外基质酶系影响的研究，尤其是新一代ACEI类药物福辛普利和第三代非选择性6一受体阻滞剂卡维地洛，尚未见到报道。因此，进一步研究上述两种药物治疗心梗后左室重构的效果和可行性，探讨其可能的作用机制，对于指导临床实践具有重要的意义。 本课题将对这些问题进行系统研究，探讨福辛普利和卡维地洛对心梗后左室重构过程中心肌间质胶原纤维和 MMPS／TIMPS表达变化的影响。方法 本研究通过结扎冠状动脉左前降支建立大鼠急性心肌梗死后左室重构和功能障碍模型，并随机化分组。在大鼠心梗后给予卡维地洛和福辛普利治疗，采用动脉插管法观察心肌梗死后左室功能障碍的情况：采用放射免疫分析法测定血浆血管紧张素 厂（a－ngiotensin 11，Angll）和血浆醛固酮（aldcolerone，ALD）水平；采用免疫组织化学法检测心肌工型胶原和 111型胶原蛋白表达情况；免疫组化法观察核转录因子 （NUclea factor kappa B，NF—K B）的表达情况；分别用免疫组织化学法、免疫印迹法（Western－blot）。原位杂交法检测MMP—2，MMP—9、TIMP—l，TIMP—2在心脏表达的变化；通过HE染色和 Masson胶原特殊染色法观察光镜下心肌细胞形态和结 2 第四军医大学博士学位论文构的变化：透射电镜下观察心肌细胞超微结构的改变。观察卡维地洛和福辛普利干预对上述各个指标的影响，探讨p－受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂治疗急性心梗后左室重构的临床意义。结果一、大鼠心梗后血流动力学参数的变化及福辛普利和卡维地洛治疗的影 响： 1．与假手术组相比，心梗大鼠的平均动脉压下降，左室舒张末压 （LVEDP）升高，室内压及室内压微分值（＋dp／dt。；；x及－dp／dt。。x）均 显著下降。 2．福辛普利（Zms／ks川）治疗后平均动脉压和 LVEDP下降，室内压微 分值（主要是－dP／dt。；；x值）升高。 3．卡维地洛（Zing／kg川）治疗后大鼠平均动脉压变化不明显，LVEDP下 降，室内压和室内压微分值卜dP／dt。；x及－dP／dtm；、x）均明显上升。二、Angll和 ALD含量的变化： 1．与假手术组相比，心肌梗死组Angll、ALD水平增加； 2．与心梗组相比，卡维地洛组Angll及ALD水平无明显改变（HO．05）； 3．与心梗组相比，福辛普利组 Annll及 ALD水平均明显降低（RO．05 ）o三、心肌细胞形态学的变化： 1．HE染色可见梗死后心肌细胞模糊不清，核呈空泡状，核染色质固缩， 心肌正常结构被破坏 2．Masson染色可见胶原纤维被染成蓝色，心肌被染成红色，心梗后胶 原纤维明显增加；卡维地洛和福辛普利治疗后胶原纤维增生受到不 问程度抑制。 3．透射电镜下可见到梗死后心肌细胞坏死，线粒体肿胀，局灶性肌丝 3 第四军医大学博士学位论文 溶解；核染色质浓缩，肌浆网扩张；胶原含量增多，排列紊乱；卡维 地洛治疗后心肌细胞变性程度减轻，肌原纤维排列规则，闰盘整齐， 心肌