【摘 要】
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蛋白质折叠是生命科学研究的重要课题。随着计算机技术的发展,分子动力学模拟被越来越多的运用到蛋白质折叠问题的研究中。由于蛋白质分子具有高度的灵活性,分子模拟的计算量会随着蛋白质尺度的增大呈指数型增长。此外,数以百计的研究表明,蛋白质的折叠过程通常不是遵循单一的路径,这极大地限制了常规分子动力学模拟的使用。必须依靠增强采样方法来提高采样效率。最近,我们开发了一种新的加速采样算法——Mixing REM
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蛋白质折叠是生命科学研究的重要课题。随着计算机技术的发展,分子动力学模拟被越来越多的运用到蛋白质折叠问题的研究中。由于蛋白质分子具有高度的灵活性,分子模拟的计算量会随着蛋白质尺度的增大呈指数型增长。此外,数以百计的研究表明,蛋白质的折叠过程通常不是遵循单一的路径,这极大地限制了常规分子动力学模拟的使用。必须依靠增强采样方法来提高采样效率。最近,我们开发了一种新的加速采样算法——Mixing REMD,它结合了副本交换算法和自适应偏倚势分子动力学算法的优势。一方面,它可以在集合坐标空间进行充分采样;另一方面,这些采样结果可以直接用来计算自由能和构建折叠通量网络。这个采样算法以及相关数据分析工具被整合到FSATOOL软件中,我们使用这个软件尝试分析NTL9蛋白的折叠路径。NTL9是核糖体蛋白L9的N端结构域,这个尺度适中的蛋白质拥有复杂的拓扑以及丰富的二级结构片段,在过去很多课题组已经对它进行了实验研究。然而,由于它的折叠时间在毫秒量级,还没有人通过全原子模拟构建NTL9蛋白完整的折叠网络。因此NTL9蛋白被选作用于本文的研究对象。同时,为了考虑蛋白质的溶剂化效应,我们选择玻恩隐式溶剂模型来模拟水溶液环境。我们对NTL9蛋白的研究表明,玻恩隐式溶剂模型结合Mixing REMD算法得到的采样结果与实验观测是相符的。在长达数微秒的模拟中,NTL9蛋白在整个构象空间中广泛而充分的采样,这样的采样效率远高于常规分子动力学模拟。根据马尔可夫态模型分析,NTL9蛋白的折叠遵循成核凝聚模型,其中靠近C端的残基参与了折叠核的形成。此外,我们还对比了NTL9蛋白中前39个残基片段的折叠过程,发现NTL9蛋白C端螺旋的存在与否很大程度地影响了自身折叠的行为,同时C端螺旋的缺失也会影响蛋白质整体的热稳定性。
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