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研究背景:假性甲状旁腺功能减退症（假性甲旁减）是一组以低血钙、高血磷以及甲状旁腺激素（PTH）抵抗为特征的内分泌疾病。可分为PHP1A/C,散发和家族PHP1B及PHP2。临床诊疗中主要以部分特殊的临床表现如Albright遗传性骨营养不良症（AHO）及除PTH外多种激素抵抗、家族史及遗传方式等进行分型。但是近年来多项研究显示各型间临床表现有重叠,且不同类型PHP患者致病分子机制及遗传方式不同。因此分子分型对明确诊断、比较不同PHP分型患者的临床特点有重要意义。假性甲状旁腺功能减退症患者的骨密度（BMD）异质性较大,从类似甲状旁腺功能亢进的纤维囊性骨炎到类似甲状旁腺功能减退症患者的骨密度升高均有个案报道。对PHP1B患者,虽然多数病例报道及队列研究观察到部分骨转换指标升高等骨重建增加的证据,但对BMD的改变却结论不一。研究目的:对中国人群PHP患者进行较准确的分子分型,基于该分型:1)比较临床表现方面的异同;2)探索不同分型PHP患者骨组织对PTH的反应性。对象与方法:1)不同分子分型PHP患者临床表现的比较:收集2000年到2016年至北京协和医院内分泌门诊就诊并临床诊断为PHP的患者（N=120）的血液标本及临床资料信息。使用结合重亚硫酸盐修饰后限制性内切酶分析法和多重连接探针扩增（MS-MLPA）对所有PHP患者GNAS上游甲基化差异表达区域（DMRs）区域的甲基化状态进行分析;使用MS-MLPA、Long-range PCR及定量PCR探测STX16的片段缺失;使用直接测序检测GNAS、PTH1R及PRKAR1基因突变。最终将分子分型明确的104例患者纳入数据分析。比较各型PHP患者人口学特点、临床表现、生化及激素水平等指标。2)PHP患者骨组织对PTH反应性的探讨:（1）PHP1B患者的骨密度:纳入48例成年PHP1B患者并收集PHP1B患者初诊骨密度数据及其同期测量的身高、体重、病程、治疗状况及血PTH、血Ca等指标,建立多重线性回归模型分析BMD相关指标的独立影响因素;从同时期确诊的非手术导致甲状旁腺功能减退症（NS-HP）中选择性别年龄匹配的55例患者,比较PHP1B与NS-HP患者骨密度的差异;比较10例有随访数据的PHP1B患者治疗前后骨密度变化,探讨治疗对其血PTH水平及骨密度的影响。（2）PHP患者的骨转换指标:纳入32例初诊测量过β-CTX水平的PHP1B患者及96例初诊时检测过血ALP水平的PHP患者,同时期确诊NS-HP中选择性别年龄匹配的患者26及59例作为对照。收集PHP患者人口学数据、病程、治疗状况、同期血Ca及PTH、骨密度等数据,并建立线性回归模型;比较NS-HP患者与不同亚组PHP患者骨转换指标的差异。结果:（1）分子分型结果:10例患者均检测到GNAS突变,诊断为PHP1A/C。发现4 个未报道过的GNA 突变:c.1038+1G>T,c.530+2T>C,c.880883delCAAG（p.Q294Ifs*40）,和 c.311312delAAG,insT（p.E104Vfs*7）;73 例患者存在广泛DMR甲基化异常,诊断为散发PHP1B;21例患者仅存在单个GNSA/B:TSS-DMR低甲基化,诊断为家族PHP1B,其中17例患者经Long-range PCR确认存在经典的STX16 3kb杂合子大片段缺失,2例患者经MS-MLPA及定量PCR检测发现存在STX16外显子3-9的长片段杂合子缺失,该缺失未见相关报道。另两例家族PHP1B患者未发现STX16片段缺失。（2）临床表型总结与比较:PHP患者最常见的起病表现为手足搐搦（89.4%）和癫痫发作（47.1%）,且三组分型的发生率无显著差异（p>0.05）。颅内钙化是最常见的影像学表现（87/92例,94.6%）,且和癫痫的发生显著相关（r=0.227,p=0.029）。18/32例（56.2%）的PHP患者存在白内障,且病程可能和其发病率相关（p=0.051）。起病年龄（中位数 10 yo vs.7 yo）,矮小（21.3%vs.70%）,脸圆（60.6%vs.100%）,短指/趾（25.5%vs.100.0%）,异位钙化（1.1%vs.40.0%）,和 TSH 抵抗（44.6%vs.90.0%）在PHP1B及PHP1A/C间有显著差异（所有p<0.05）。（3）PHP1B患者骨密度特点:PHP1B患者腰椎BMDZ值（1.14±1.41）高于股骨颈（-0.20±1.00,p<0.001）和全髋BMD Z值（0.03±1.06,p<0.001）。多重线性回归模型显示,在散发PHP1B患者中,PTH与腰椎BMDZ值线性负相关（B=-0.004,p=0.028）。随访数据显示经规律治疗后股骨颈和腰椎BMDZ值显著增加了0.31±0.10和0.58±0.12,且前者变化与PTH下降值显著相关（r=-0.72,p=0.044）。PHP1B和NS-HP患者的比较显示PHP1B患者股骨颈、腰椎及全髋的BMD Z值都显著低于 NS-HP 患者（-0.20± 1.00 vs.1.57± 1.07,1.14± 1.41 vs.1.96±1.32,0.03±1.06vs.1.67±1.01,所有 p<0.05）。（4）PHP患者骨转换指标特点:所有PHP1B患者中位血Β-CTX浓度0.60ng/ml（0.10-3.20）,年龄分层后散发和家族PHP1B无差异。青少年中位β-CTX水平显著高于成年人（1.25vs0.40ng/ml,p<0.001）;男性成年（≥20岁）PHP患者显著高于成年女性（0.56vs0.27ng/ml,p=0.003）。对于全部PHP1B、散发PHP1B、所有男性PHP1B及所有成年PHP1B患者,PTH与血β-CTX水平线性正相关（B=0.001、0.002、0.002 和 0.001,全部 p<0.05）;但对家族性 PHP1B、青少年及女性PHP1B则无显著线性关系。男性成年PHP1B患者的中位血β-CTX水平显著高于年龄性别匹配的NS-HP患者（0.56vs0.16ng/ml,p=0.004）,而在青少年及成年女性中则无此差异。PHP1A/C、散发PHP1B及家族PHP1B患者的中位血ALP水平（270.5 vs 142.5 vs208.5IU/L）无显著差异（p=0.364）。青少年PHP患者中位血ALP水平显著高于成年患者（244vs74.5IU/L,p<0.001）;但不同性别患者的血ALP水平在年龄分组中无显著差异。PHP1A/C和家族PHP1B患者血ALP与PTH无显著线性相关,而散发PHP1B患者中两者存在显著正相关（B=0.191,p=0.010）。和年龄性别匹配的NS-HP比较发现,PHP1B患者的中位ALP水平显著高于NS-HP患者（145.5 vs 100.0IU/L,p=0.004）,这种差异在经过性别和年龄分层之后消失。结论:该研究是目前样本量最大的单中心PHP患者研究。运用较精确的分子诊断方法对PHP患者进行分型并总结其临床特征,得出以下结论:1.PHP1B患者和PHP1A/C患者在临床表型上有重叠,不能单纯根据临床表现对其进行准确分型,推荐对PHP患者进行分子分型,以便制定更准确的治疗策略及遗传咨询。2.PHP1B患者骨组织可能对PTH存在反应性,而本研究中未发现PHP1A患者骨组织对PTH存在反应性。因此不同类型PHP患者应制定不同的治疗目标,PHP1B患者治疗期间应监测PTH及骨转换指标变化,尽量纠正高PTH水平,减轻后者对骨组织的不利影响。