【摘 要】
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背景:淋巴结转移（LNM）不仅是早期胃癌（EGC）治疗方案的决策因子,也是发生复发和进展最重要的危险因素。目前的临床评价方法尚不足以评价早期胃癌的淋巴结转移,导致患者经历不必要的过度治疗或治疗不足。本研究开发和验证一个基于qPCR完全定量DNA甲基化的诊断模型,以评估EGC中LNM的个体风险。方法:全表观组测序55例早期胃癌新鲜冰冻样本筛选淋巴结转移特异的甲基化标志。在432例EGC石蜡组织切片样
【基金项目】
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广东省省级科技计划项目（GrantNO.2017B020226005）； 国家重点研发计划项目（GrantNO.2017YFC1309002）； 广东省自然科学基金纵向协同项目（GrantNO.2017A030310081）；
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背景:淋巴结转移（LNM）不仅是早期胃癌（EGC）治疗方案的决策因子,也是发生复发和进展最重要的危险因素。目前的临床评价方法尚不足以评价早期胃癌的淋巴结转移,导致患者经历不必要的过度治疗或治疗不足。本研究开发和验证一个基于qPCR完全定量DNA甲基化的诊断模型,以评估EGC中LNM的个体风险。方法:全表观组测序55例早期胃癌新鲜冰冻样本筛选淋巴结转移特异的甲基化标志。在432例EGC石蜡组织切片样本中,利用高灵敏度Methylight实时定量PCR分析差异甲基化标志。基于qPCR量化甲基化水平数据,平衡年龄,性别和临床变量将样本随机按照0.35:0.35:0.3切分成Train（n=151）:Test（n=151）:Validation（n=130）,采用logistic回归构建一个甲基化特征的LNM诊断模型并验证模型的性能。通过联合术前临床病理资料,评估该模型的临床应用价值。结果:筛选得到的55个差异甲基化标志被用来构建模型,在302例EGC样本中构建了一组由GNAS,FCGBP和CCDC166基因组成的3-基因甲基化LNM诊断模型,曲线下面积（AUC）为0.87（95%CI:0.80-0.93）。在130例验证队列中,该模型AUC为0.88（95%CI:0.80-0.95）。随后,与临床常用电子计算机断层扫描成像（CT）,血清癌胚抗原（CEA）,胃肠道相关抗原（CA19-9）和糖蛋白癌胚抗原（CA72-4）和术前临床病理特征的传统模型诊断EGC LNM相比较,3-基因甲基化诊断模型明显优于CT（AUC:0.64,95%CI:0.52-0.76）,CEA（AUC:0.51,95%CI:0.38-0.64）,CA19-9（AUC:0.51,95%CI:0.38-0.65）,CA72-4（AUC:0.50,95%CI:0.37-0.63）和传统模型（AUC:0.74,95%CI:0.68-0.81）。此外,联合术前CT影像的混合模型在模型数据集中AUC为0.88（95%CI:0.81-0.94）,在验证集中AUC为0.91（95%CI:0.85-0.97）鉴别早期胃癌淋巴结转移状态的性能略高于3-基因甲基化诊断模型。当3-基因模型结合传统模型,该联合模型在模型数据集中AUC为0.87（95%CI:0.82-0.92）,在验证集中AUC为0.86（95%CI:0.78-0.94）,显著优于单独的传统模型诊断能力,而于3-基因模型的诊断性能无统计差异。当3-基因甲基化和传统模型联合起来,对诊断EGC淋巴结转移状态的诊断的特异性和准确性分别为89.0%和85.6%。此外,3-基因甲基化模型和联合模型对术前溃疡型的早期胃癌诊断的特异性是传统模型的4倍;对组织型为印戒,粘液和低分化型的早期胃癌诊断的特异性比传统提高了50%以上。结论:我们筛选得到的EGC LNM的55个差异甲基化标志,组织水平上进行了验证,并构建和验证了一组新型3-基因甲基化诊断模型。该模型是一个强大的诊断工具,在入组队列中表现出良好的鉴别性能,具有很好的临床潜力,有望成为评估EGC LNM状态并辅助临床方案决策的有力工具。
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