靶向纳米载体在改善化疗药物的溶解性、提高对肿瘤组织和细胞的选择性、降低化疗药物的系统毒性和克服多药耐药等方面具有显著的优势。但是在血液循环过程中,表面暴露靶向配体的纳米载体也可能被正常组分或细胞识别,从而造成体内的快速清除或毒副作用。基于肿瘤内部环境特征(如:pH、还原环境、酶和温度)或者外部刺激(如:光照、磁场等)制备的智能靶向纳米载体,可以通过刺激响应的结构转变实现对纳米载体的靶向功能和药物释放的调控,有助于提高纳米载体的体内稳定性和靶向给药效率。此外,智能靶向纳米载体通过内涵体转运的方式进入细胞内,能够逃避耐药细胞膜上P-糖蛋白(P-gp)的转运,促进化疗药物在细胞内的富集,从而达到克服肿瘤细胞的多药耐药的目的。本文中,我们设计制备了一系列刺激响应性智能靶向纳米载体,通过外部或肿瘤内部环境的刺激调控纳米载体的靶向功能,用于化疗药物的靶向传递和肿瘤细胞多药耐药的逆转。在第一章中,我们对纳米药物传递系统的构建、环境敏感型智能载体的研究现状以及肿瘤细胞耐药行为产生的机制进行了论述和总结,重点介绍了刺激响应性细胞识别和纳米药物在克服肿瘤耐药中的应用。在第二章中,我们利用β-环糊精(β-CD)与靶向分子Biotin之间的主客体作用制备了紫外光敏感的靶向纳米粒子(Biotin-F68-Biotin/Ad-lys(F68)-PS/CD)。β-CD与Biotin之间的主客体作用可以屏蔽位于胶束表面的Biotin的靶向功能,减少其与正常细胞或组分之间的接触与识别。当纳米载体受到紫外光照射后,高分子主链上的光敏感基团(o-NB)降解,进而将隐藏于胶束内部的金刚烷(Ad)传送到胶束表面。由于Ad与β-CD之间的结合常数为8.43 × 103M-1,比Biotin与β-CD之间的结合常数(3×102M-1)高一个数量级,因此,暴露在表面的Ad可以通过竞争作用置换出Biotin/β-CD复合物中的Biotin,并恢复其靶向功能。空白材料的细胞毒性和细胞溶血实验结果表明光敏感的混合纳米胶束对正常细胞(COS 7)和肿瘤细胞(HeLa)均具有较低的毒性并表现出良好的血液相容性。另外,我们通过HABA/Avidin法、细胞吞噬和毒性实验对紫外光照条件下Biotin的再暴露以及肿瘤细胞靶向效果进行了评估。结果表明β-CD对Biotin具有良好的屏蔽作用;紫外光照射能够实现Biotin靶向功能的恢复,增加肿瘤细胞对载药纳米粒子的吞噬、提高纳米药物的细胞毒性。在第三章中,我们利用苯硼酸酯的pH敏感性制备了一种果糖修饰的苯硼酸靶向混合胶束(Fructose/PBA-PEG-C18/P123)。通过果糖与苯硼酸基团之间的成酯作用赋予靶向混合胶束在正常生理环境中隐身的能力;在肿瘤微酸性环境中,苯硼酸与果糖形成的硼酸酯的稳定性迅速下降,而与唾液酸的结合能力反而有所增强,由此,通过唾液酸与果糖之间的竞争作用实现肿瘤细胞对载体的特异性识别和富集。这种策略能够显著降低靶向混合胶束对正常细胞COS 7的毒性,而选择性地提高对唾液酸过度表达的HepG2细胞的毒性。在第四章中,我们利用β-CD与Ad之间的主客体作用和苯硼酸成酯作用构建了“回咬型”两性高分子(PBA-PEG-CD/Ad-lys(Diol)-PCL),并以此自组装得到一种基于自身位阻屏蔽的敏感性靶向药物传递系统。在正常生理环境中,PBA靶向基团处于胶束的亲疏水界面上且被PEG外壳屏蔽,从而提高胶束在体内循环过程中胶束的稳定性。在肿瘤微环境pH的刺激下,苯硼酸酯水解,PBA基团被伸展的PEG链段传递到胶束表面,从而恢复其靶向功能。通过与细胞表面过度表达的唾液酸之间的特异性相互作用,增加对肿瘤细胞的识别。此外,载药纳米粒子通过内涵体转运途径进入细胞也可逃避耐药细胞膜上P-gp的外排作用而表现出一定克服细胞耐药的能力。在第五章中,我们制备了一种具有pH和还原环境双重响应的智能靶向可逆核交联药物共传递系统,用于负载化疗药物DOX和P-gp抑制剂TQR。这种核交联胶束通过 DTT 催化 PBA-PEG-CD/Ad-lys(Diol)-PCL-TA 和 PEG-P(AMPC-g-PTA)之间的硫硫交换反应得到,在正常生理环境中具有优异的抗稀释性能和防止负载药物提前渗漏的能力。通过被动靶向作用富集到肿瘤部位后,在微酸性环境的刺激下,靶向分子暴露到胶束的表面,通过受体介导的细胞吞噬促进载药纳米粒子在细胞内的富集。在细胞内还原环境的刺激下交联结构瓦解并迅速释放出负载的DOX和TQR,通过TQR对P-gp的抑制作用减少对药物的外排、提高细胞内药物的浓度和肿瘤细胞对化疗药物的敏感性,进而实现肿瘤多药耐药的逆转。