孕酮又称孕激素,是由卵巢分泌具有生物活性的激素,其在体内的含量与人体健康密切相关;因此测定体内孕酮的含量对人体健康以及疾病的精准医疗具有重要的意义。最常用的检测孕酮含量方法为酶联免疫法(ELISA),该方法采用孕酮类似物与孕酮共同竞争抗体从而实现孕酮含量检测,因此选用与孕酮空间构象最相似的化合物能更专一的竞争抗体,从而测定出孕酮的含量也越准确。本课题组在研究孕酮衍生物时,发现19-羟基孕酮比现有ELISA检测使用的11a-羟基孕酮更接近孕酮空间构象,应更有利于孕酮含量的检测。而现有合成19-羟基孕酮的方法存在反应时间长、收率低且不稳定、手性中心易翻转等不足,因此开发一条收率高、成本低的19-羟基孕酮合成方法为研究其检测孕酮含量具有重要意义。本文完成了以下研究内容:本文通过分析现有工艺,确定了其影响收率及手性中心的关键步骤并对其进进行优化改进;在以孕烯醇酮29的乙酰化步骤,以乙酰氯替代醋酐,极大减少了原料吡啶和醋酐的用量而且反应时间由60小时缩至0.5小时;通过探索反应条件,采用廉价易得的NBS替代昂贵的N-溴代乙酰胺制备了化合物31;采用清洁、绿色环保的催化氧化方法替代三氧化铬氧化化合物33.制备了化合物35,该方法不仅成功使氧化和脱溴化氢在“一锅内”进行,而且避免了原方法中C-17位手性中心的翻转,在提高收率的同时简化了操作;化合物35的开环过程中,通过优化反应体系,实现了“一步法”开环制备目标产品37(19-羟基孕酮),不仅缩短了原工艺步骤(两步法),而且解决了原步骤中收率不稳定这一关键问题,并在此基础上,通过研究开环过程,提出了可能的开环机理。最终本文以孕烯醇酮为原料,经六步反应,以37.96%的总收率制备了19-羟基孕酮,较原工艺11%的收率提高了26.96%。该工艺为19-羟基孕酮及其衍生物制备的开发奠定了基础。以19-羟基孕酮和丁二酸酐为原料,制备了19-羟基孕酮半琥珀酸酯,通过与辣根过氧化酶反应制备了相应的检测孕酮抗原,通过初步研究其与孕酮竞争抗体的结果,发现基于19-羟基孕酮母核的抗原可用于孕酮的检测。