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目的线粒体由分裂和融合的动态平衡偏向线粒体的过度分裂参与了多种神经退行性疾病,包括帕金森病,亨廷顿舞蹈症和阿尔茨海默症。最近的一项研究显示抑制线粒体的分裂可以减轻蛛网膜下腔出血后的早期脑损伤,但其具体机制还有待进一步阐明。本研究主要是为了探讨抑制动力相关蛋白1(Drpl,线粒体分裂的主要调控蛋白)对蛛网膜下腔出血后的血脑屏障破坏和神经元凋亡的影响及其潜在的机制。方法以SD大鼠为实验对象,使用血管穿刺模型制作蛛网膜下腔出血病理模型。实验分为两个部分:实验1):168雄性SD大鼠随机分成以下3组:假手术+氯化钠溶液(Sham组);SAH+氯化钠溶液(SAH + vehicle组);SAH + Drp1抑制剂组(SAH + Mdivi-1 组)。Mdivi-1(1.2mg/kg)或 vehicle(0.9%NaCl)在蛛网膜下腔出血后5min内给药。实验2):107只雄性SD大鼠随机分成以下3组:SAH+ vehicle 组;SAH + Mdivi-1 组;SAH + Mdivi-1 + Rotenone 组。Mdivi-1、vehicle和Rotenone在蛛网膜下腔出血后5min内给药。给药后观察大鼠72生存情况,并检测各组24h的死亡率、SAH评分、神经功能评分、EB渗出、脑水肿,免疫荧光染色和蛋白质印迹用于定性和定量评估。结果Drp1选择性抑制剂Mdivi-1逆转了蛛网膜下腔出血后线粒体的形态学改变和Drp1转位,降低了 ROS水平,改善了血脑屏障的破坏和脑水肿,抑制了 MMP-9的表达,阻止了紧密连接蛋白——Occludin、Claudin-5和ZO-1的降解。Mdivi-1同时抑制了 NF-κB向核转位,降低了 TNF-α、IL-6和IL-1β的表达。此外Mdivi-1还减少了神经元的死亡,改善了神经功能评分。进一步探讨其机制发现,Mdivi-1降低了 p-PERK、p-eIF2α、CHOP、Caspase-3 和 Bax 的表达,同时增加了 Bcl-2的表达。鱼藤酮(一种线粒体复合物I抑制剂)减弱了 Mdivi-1的抗血脑屏障破坏和抗凋亡效应。结论本研究显示蛛网膜下腔出血后过度的线粒体分裂很可能通过抑制线粒体复合物I而引起氧化应激,通过Mdivi-1抑制线粒体分裂改善蛛网膜下腔出血后早期脑损伤的机制可能是通过抑制炎症相关的血脑屏障破坏和内质网应激相关的凋亡。