本课题主要研究了几个抗肿瘤药物的中间体5-取代脯氨酸衍生物的立体选择性合成工艺。首先,优化了由L-焦谷氨酸经酯化、N-BOC保护、还原和烯丙基化的工艺路线。结合可能的机理对反应条件进行了筛选,达到了一定的立体选择性(cis/trans=2/1);简化了甲基化的反应步骤,减少了不稳定中间体带来的低收率低纯度的问题。通过对路线中唯一的固体中间体进行了重结晶操作,提高了对整体质量的控制。对关键的DIBAL还原,找到了合适的试剂当量与反应温度,减少了副反应,并成功开发出一个适合放大的后处理方法。对于烯丙基化,详细研究了主要参数,并成功与脱保护步骤在一锅反应里完成,再通过适当的后处理提高了产品纯度。经过优化后,产物总收率从文献的30%提高到了50%,产物的纯度也得到了明显的提高,并进行了公斤级的小规模生产,结果符合预期。为了提高产物顺式立体选择性,探索了几条新合成路线。首先通过模型反应研究确定通过对5位的不饱和双键进行顺式加氢(2位基团的位阻诱导),可以得到高de值,即顺式立体选择性的产物。对试剂结构官能团化后,尝试了几个金属试剂对焦谷氨酸酯进行开环,以及硫代酰胺、Reformatsky和谷氨酸衍生物偶联等路线,得到一条较为理想的反应路线：以乙酸酯的锂盐对N-Boc-L焦谷氨酸甲酯进行加成开环,脱保护并脱水成环得到烯胺,再用钯碳催化氢化得到主要为顺式的产物。该路线步骤少,原料便宜,操作简便,立体选择性很好(cis/trans=97/3),有进行工艺放大的潜力。