普罗布考对糖尿病ApoE基因敲除小鼠动脉弱样硬化病变的影响及其机制

来源 :中国医科大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:zhangqin0629
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目的:  研究证明高糖条件下可促进炎性单核细胞亚群的增生与分化,从而加速动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)病变,且可能与氧化应激反应有关。普罗布考作为一种抗炎、抗氧化的药物,并具有抗AS的生物学效应。本实验探讨普罗布考对糖尿病AS病变的影响及其与各单核细胞亚群分化的关系。  材料与方法:  24只6周龄雄性ApoE-/-小鼠给予链脲佐菌素(Streptozotocin,STZ)55mg/kg,连续5天腹腔注射,8只6周龄雄性ApoE-/-小鼠给予等量的柠檬酸缓冲液注射,空腹血糖≥300mg/dl考虑为糖尿病。小鼠随机分为4组,每组8只:高脂组,糖尿病组(STZ),普罗布考组(STZ+1%普罗布考),辛伐他汀组(STZ+辛伐他汀每天50mg/kg灌胃),4组均给予高脂饲料(21%脂肪+0.15%胆固醇)喂养4周。测量体重、空腹血糖、血浆血脂水平,油红O染色评估AS病变程度,流式细胞仪检测外周血、脾脏单核细胞各亚群的分化情况, ELISA检测血浆中炎性因子水平。  统计分析:实验数据采用Prism Graph6.0软件统计分析,结果以均数±标准差(Mean±SD)表示,组间比较采用独立样本t检验(unpaired t-test),相关性分析采用Pearson双变量相关分析,P<0.05具有统计学差异。  结果:  糖尿病以及普罗布考、辛伐他汀干预对小鼠的体重并没有显著影响。实验结束时,与高脂组相比,糖尿病组空腹血糖水平(P=0.03)、甘油三酯(Triglyceride,TG)(P=0.019)、低密度脂蛋白胆固醇(Low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)(P=0.006)水平显著升高。与糖尿病组相比,普罗布考和辛伐他汀对空腹血糖(P=0.89,P=0.75)及TG(P=0.94,P=0.62)无显著的影响,辛伐他汀组血浆LDL-C水平无显著变化(P=0.352),普罗布考可显著降低LDL-C水平达31.61%(P=0.01),相比辛伐他汀,普罗布考可显著降低LDL-C水平达23.46%(P=0.016)。与高脂组相比,糖尿病组AS病变面积(25.52±7.59×104μm2 Vs8.73±2.08×104μm2,p=0.000)及AS病变面积管腔百分比(20.29±5.08% Vs7.49±1.82%,p=0.000)显著升高。与糖尿病组相比,普罗布考(16.09±7.85×104μm2 Vs25.52±7.59×104μm2,p=0.035)和辛伐他汀(16.64±5.51×104μm2 Vs25.52±7.59×104μm2,p=0.018)可显著减小AS病变面积,同样,普罗布考(14.08±5.45%Vs20.29±5.08%,P=0.04)和辛伐他汀(15.33±3.11%Vs20.29±5.08%,P=0.033)也可以减少AS病变面积管腔百分比。但普罗布考和辛伐他汀两组小鼠AS病变面积及AS病变面积管腔百分比无显著差异。血浆中LDL-C水平与主动脉窦横切面的AS病变面积间呈显著正相关(r=0.54,P=0.004),同样,LDL-C水平与AS病变面积管腔百分比间亦呈显著正相关(r=0.561,P=0.003)。糖尿病组在外周血(91.17±2.34% Vs88.76±2.65%,P=0.021)、脾脏(24.42±2.63% Vs21.56±2.13%,P=0.000)中的单核细胞总数百分比较高脂组显著升高。相比于糖尿病组,普罗布考和辛伐他汀对外周血(P=0.985,P=0.560)、脾脏(P=0.435,P=0.438)单核细胞总数百分比无显著影响。糖尿病组鼠在外周血(62.1±13.0% Vs46.4±8.1%,P=0.003)、脾脏(9.1±1.8%Vs7.7±0.8%,P=0.015)的Ly6Cmid单核细胞亚群均较高脂组显著增加。与糖尿病组相比,普罗布考组(44.8±6.4% Vs62.1±13.0%,P=0.000)和辛伐他汀组(47.9±11.6% Vs62.1±13.0%,P=0.002)的外周血Ly6Cmid单核细胞亚群分化显著减少,脾脏Ly6Cmid单核细胞亚群分化在普罗布考组(7.8±1.9% Vs9.1±1.8%,P=0.013)和辛伐他汀组(7.9±1.3%Vs9.1±1.8%,P=0.027)均较糖尿病组显著减少,但外周血和脾脏Ly6Cmid单核细胞亚群分化在普罗布考组与辛伐他汀组间无显著差异。对于Ly6Clow单核细胞亚群,在外周血及脾脏中,与高脂组相比,糖尿病可以显著抑制其分化(P=0.003,p=0.026)。与糖尿病组相比,辛伐他汀组外周血(P=0.17)、脾脏(P=0.86)中Ly6Clow单核细胞亚群的分化无显著变化,但普罗布考可显著促进外周血(32.0±6.9%Vs14.7±11.7%,P=0.000)、脾脏(10.5±1.8% Vs9.3±2.3%,P=0.027)中Ly6Clow单核细胞亚群的分化,且普罗布考组较辛伐他汀组更能显著促进外周血(32.0±6.9%Vs19.1±5.7%,P=0.000)及脾脏(10.5±1.8% Vs9.2±1.6%,P=0.015)中Ly6Clow单核细胞亚群的分化。与高脂组相比,糖尿病可以显著升高血浆中IL-6(40.05±3.69pg/ml Vs34.69±2.71pg/ml,p=0.018)及TNF-α(13.20±1.30pg/mlVs10.23±1.62pg/ml,p=0.002)水平。与糖尿病组相比,普罗布考和辛伐他汀可以显著降低IL-6(35.29±3.59pg/ml Vs40.05±3.69pg/ml,P=0.031;35.21±4.27pg/ml Vs40.05±3.69pg/ml,P=0.042)及TNF-α(11.71±1.47pg/ml Vs13.20±1.30pg/ml,P=0.048;11.05±0.82pg/ml Vs13.20±1.30pg/ml,P=0.001)水平,但普罗布考组和辛伐他汀组外周血IL-6及TNF-α水平上无显著差异。而且,血浆中IL-6水平与AS病变面积(r=0.752,P=0.000)、病变面积管腔百分比间呈显著正相关(r=0.735,P=0.000),同样,血浆中TNF-α水平与AS病变面积(r=0.472,P=0.01)、AS病变面积管腔百分比间也呈显著正相关(r=0.601,P=0.001)。血浆中IL-6水平(r=0.515,P=0.008)、TNF-α水平(r=0.468,P=0.014)与血浆中LDL-C水平间呈显著正相关。血浆中IL-6水平与外周血(r=0.384,P=0.04)、脾脏(r=0.420,P=0.023)中Ly6Cmid单核细胞亚群呈显著正相关。同样,血浆中TNF-α水平与外周血(r=0.517,P=0.04)、脾脏(r=0.450,P=0.014)中Ly6Cmid单核细胞亚群呈显著正相关。  结论:  糖尿病可以促进炎性单核细胞中Ly6Cmid亚群的分化、抑制抗炎性单核细胞Ly6Clow亚群的分化,加重早期AS病变。普罗布考和辛伐他汀可抑制炎性单核细胞中Ly6Cmid亚群的分化,减轻糖尿病早期AS病变。相较于辛伐他汀,普罗布考可以更大程度上的促进抗炎性单核细胞Ly6Clow亚群的分化,减轻糖尿病早期AS病变。
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