【摘 要】
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目的:转移性葡萄膜黑色素瘤恶性程度高、预后差且治疗方式有限。对转移性葡萄膜黑色素瘤患者进行预后评价至关重要。挖掘预后分子标志物,有助于临床做出准确的诊断分型、危险分层和预后评价。基于高通量测序技术的快速发展,海量的基因组等数据日益完善,为研究肿瘤发生、发展、转移和预后提供了良好的契机。在本研究中,利用生物信息学方法对公共数据库的资源进行挖掘,筛选转移性葡萄膜黑色素瘤（Uveal Melanoma,
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目的:转移性葡萄膜黑色素瘤恶性程度高、预后差且治疗方式有限。对转移性葡萄膜黑色素瘤患者进行预后评价至关重要。挖掘预后分子标志物,有助于临床做出准确的诊断分型、危险分层和预后评价。基于高通量测序技术的快速发展,海量的基因组等数据日益完善,为研究肿瘤发生、发展、转移和预后提供了良好的契机。在本研究中,利用生物信息学方法对公共数据库的资源进行挖掘,筛选转移性葡萄膜黑色素瘤（Uveal Melanoma,UM）的预后生物标志物。方法:从基因芯片数据库（gene expression omnibus,GEO）数据库和癌症基因组图谱数据库（The Cancer Genome Atlas,TCGA）数据库下载了葡萄膜黑色素瘤相关m RNA表达谱芯片数据和临床生存预后资料。利用R语言中的“affy包”将GEO数据库数据集GSE22138和GSE27831中的原始基因芯片数据进行预处理,并用“limma包”筛选出在非转移性葡萄膜黑色素瘤与转移性葡萄膜黑色素瘤样本中差异表达的基因（differentially expressed genes,DEGs）。通过STRING数据库构建蛋白-蛋白相互作用网络（protein-protein interaction,PPI）,应用Cytoscape中的cyto Hubba插件筛选得到hub基因。采用Kaplan-Meier生存曲线法评估基因高、低表达组患者的总体生存率。对筛选出的差异基因通过LASSO回归模型分析与预后的关系,并用ROC曲线评价预后标志物的诊断价值。结果:通过对数据集GSE22138和GSE27831中的基因芯片数据进行差异表达分析,共得到837个差异表达基因,其中上调基因483个,下调基因344个。从PPI网络中分析得到了CXCL9、POMC、GNGT1、S1PR1、P2RY14、C5AR1、ANXA1、CXCR1、AGT和NPB等10个Hub基因。通过LASSO-COX回归模型得到WNT10B（P<0.001）、PCDHA10（P<0.001）、CFAP65（P<0.001）、KRTCAP2（P<0.001）、ACOT12（P<0.001）、PITX2（P=0.001）、GRAP2（P<0.001）和IGHMBP2（P<0.001）等与患者预后强相关的基因。Kaplan-Meier曲线则显示,ACOT12（HR=0.05,95%CI:0.02～0.12,P<0.001）、CFAP65（HR=0.18,95%CI:0.08～0.42,P<0.001）、IGHMBP2（HR=0.08,95%CI:0.03～0.18,P<0.001）和PCDHA10（HR=0.09,95%CI:0.04～0.2,P<0.001）的高表达与患者预后差相关。而GRAP2（HR=16.85,95%CI:7.39～38.43,P<0.001）、KRTCAP2（HR=9.8,95%CI:3.9～24.63,P<0.001）、PITX2（HR=4.38,95%CI:1.93～9.93,P=0.002）和WNT10B（HR=13.41,95%CI:5.63～31.95,P<0.001）的高表达提示患者预后较好。ROC曲线结果表明:KRTCAP2（AUC=0.79）、PCDHA10（AUC=0.795）和WNT10B（AUC=0.769）、ACOT12（AUC=0.71）和CFAP65（AUC=0.709）在转移性葡萄膜黑色素瘤中有良好的诊断价值。结论:本研究通过挖掘公共数据库内转移性葡萄膜黑色素瘤患者信息,采用生物信息学的方法,分析鉴定了CXCL9、POMC、GNGT1和S1PR1等可能参与葡萄膜黑色素瘤转移过程的10个关键基因,筛选出KRTCAP2、PCDHA10、WNT10B、ACOT12和CFAP65与患者预后强相关的生物标志物。该研究为进一步研究转移性黑色素葡萄膜瘤机制的提供新的思路,为进行大规模转移性葡萄膜黑色素基因组学研究提供了借鉴。
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