甲磺酸达比加群酯是最近在国内上市的新药,在临床上具有非常广泛的用途,目前用于膝关节置换术或髋关节置换手术后的静脉血栓预防。甲磺酸达比加群酯是一个前药,溶解度呈pH依赖性,且在低p H条件下容易水解。本文主要利用pH调控技术对达比加群酯小丸处方进行筛选,并考察达比加群酯小丸微环境pH形成的影响因素。研究甲磺酸达比加群酯与各种辅料在高温、高湿及强光条件下的相容性,发现药物在高湿条件下与pH调节剂不相容,故采用包衣隔离技术保证药物固态及化学稳定性。随后,通过释放曲线筛选酸性pH调节剂(包括种类、用量及加入方式),隔离层厚度以及含药层粘合剂用量。最终拟定处方如下:采用柠檬酸作为酸性pH调节剂,原料与柠檬酸质量比为1:0.75,并且选择柠檬酸内加方式,隔离层增重为20%,原料与羟丙纤维素质量比为6.65:1。并对影响制剂质量的制备工艺进行研究,优化了包括黏合剂浓度,溶媒浓度,助流剂用量,原料粒径等项目,筛选得到稳定的处方工艺。同时,通过浆体法研究达比加群酯小丸微环境pH形成的影响因素,并对微环境调控技术运用于pH依赖性药物小丸中的释放机制进行了探讨。最后,对达比加群酯小丸外观形态进行研究,考察药物在制备过程中混悬液的化学、晶型稳定性,确定制备过程中的关注点。并考察制备小丸在影响因素试验、加速试验下的稳定性。最终制备的小丸在稳定性实验中有关物质符合要求,晶型稳定。本文将为该产品的开发投产提供重要的参考依据,同时对于利用pH调控技术开发仿制制剂具有一定的借鉴意义。