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背景与目的:
上皮性卵巢癌是一类最常见的卵巢癌,其发展迅速,极易出现盆腹腔播散和腹膜后淋巴结转移。高转移和化疗耐药是卵巢癌的主要特征,失巢凋亡抑制在卵巢癌的转移和化疗耐药中发挥重要作用。失巢凋亡(anoikis)是由于细胞与细胞外基质和其它细胞失去接触而诱导的一种程序化死亡形式,发生在肿瘤细胞转移的起始阶段,是抑制肿瘤细胞转移的人体重要防御机制之一。PI3K/AKT信号通路参与多种肿瘤的发生发展,在肿瘤细胞中PI3K/AKT信号通路通常异常激活。该信号通路激活后通过调控凋亡的线粒体途径,介导凋亡/失巢凋亡抑制,使肿瘤细胞逃避凋亡从而赋予肿瘤细胞化疗耐药和高转移。酪氨酸激酶受体B(tyrosine kinase receptor,TrkB)是原癌基因Trk编码神经营养酪氨酸激酶受体(neurotrophic tyrosine kinase receptor,NTKR)的家族成员之一,其配体是脑源性神经营养因子(brain—derived neurotrophic factor,BDNF)。TrkB可通过激活PI3K/AKT信号通路抑制上皮细胞失巢凋亡和诱导其转移,在神经母细胞瘤、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌和骨髓瘤等高侵袭肿瘤中过度表达。然而,在卵巢癌中TrkB及其配体BDNF的作用及预后价值,到目前为止了解较少。本实验检测了TrkB及其配体BDNF在卵巢癌组织中的表达,分析二者在卵巢癌中的相关性与临床病理因素之间的联系,探讨二者在卵巢癌中表达的临床意义,期望能为卵巢癌的临床诊断、预后与治疗提供新的方向。
方法:
随机选取1997年3月至2003年11月在中山大学肿瘤医院妇科手术切除的108例卵巢标本。术前患者均未接受放疗及化疗,其中包括10例正常卵巢组织,17例良性卵巢肿瘤组织,21例交界性卵巢肿瘤组织,60例上皮性卵巢癌组织。应用免疫组化SP法(链霉素抗生物素蛋白—过氧化物酶法)检测TrkB及其配体BDNF蛋白的表达水平,以胞浆或胞膜出现黄染判断TrkB蛋白阳性表达,以胞浆出现黄染判断BDNF蛋白阳性表达。实验数据采用SPSS16.0统计软件进行统计分析。计数资料样本率之间的比较采用x2检验,二者相关性采用Spearman等级相关分析,生存分析用Kaplan—meier法计算生存率,绘制生存曲线,各生存率比较用Log—Rank法,用COX比例风险模型进行多因素预后分析,取α=0.05为显著性检验水准。
结果:
1.在卵巢上皮性肿瘤细胞中,TrkB蛋白主要在细胞膜和细胞浆染色,BNDF蛋白主要表达在细胞浆;
2.TrkB蛋白在正常卵巢组织和良性卵巢上皮性肿瘤中无表达,在交界性、恶性卵巢上皮性肿瘤.TrkB表达率分别为19.0%、71.7%,差异有统计学意义(P<0.05)。BDNF蛋白在正常和良性上皮性肿瘤中无表达,在交界性、恶性卵巢上皮性肿瘤BDNF表达率分别为14.0%、51.7%,差异有统计学意义(P<0.05)。
3.TrkB/BDNF的表达在不同临床分期(Ⅰ/Ⅲ和Ⅲ/Ⅳ)、病理分级(G1、G2和G3)间比较,差异有统计学意义(P<0.05)。临床分期越高(Ⅲ、Ⅳ期)、细胞分化程度愈低(G3),TrkB/BDNF蛋白的表达越高。TrkB/BDNF的表达在不同年龄组(<50岁和≥50岁)、卵巢肿瘤直径(<10cm和≥10cm)、CA125水平(>500IU/ml和≤500IU/ml)、组织类型间比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。
4.TrkB和BDNF在卵巢上皮性癌中的表达水平呈正相关(P<0.05,r=0.43)。
5.单因素分析结果显示,卵巢癌患者的总生存期(Overall survival,OS)与TrkB的表达、BDNF的表达、组织学类型、年龄、病理分级、残留肿瘤大小、FIGO分期、CA125的水平有显著相关性(P<0.05)。然而,多因素分析显示组织学分级、残留肿瘤大小和FIGO分期为影响总生存的独立危险因素(P<0.05),TrkB和BDNF的表达与患者的生存情况无关。
结论:
1.TrkB/BDNF的阳性表达可能与卵巢癌的发生发展有关;
2.TrkB和BDNF可能协同作用促进了卵巢上皮性癌的发生发展;
3.TrkB和BDNF的阳性表达不是影响总生存的独立危险因素。