药物-靶标相互作用是新药研发与药物重定位的基础。传统的实验技术因其高昂的时间和金钱成本,已经难以满足日益增长的药物研发需要。在信息时代,随着大数据与人工智能的发展,计算机辅助药物设计越来越受药物研发人员所关注,药物-靶标相互作用的预测与分析是计算机技术在药物设计中的重要应用,它涵盖了基因组学、高通量筛选、分子动力学模拟、复杂网络、矩阵分解、机器学习等多学科多领域的内容,大力推动着新药研发与药物重定位的发展。本文围绕药物-靶标相互作用,对药物-靶标相互作用的预测、药物二分类、多肽类药物与受体蛋白的结合亲和力展开研究,具体研究内容和主要贡献如下:1.使用基于网络的方法预测药物-靶标相互作用。本部分将药物与靶标的多种相似性和交互矩阵与KATZ方法相结合,构建预测药物-靶标相互作用的模型,即整合了25种药物相似性和17种靶标相似性,并将其与高斯关联轮廓内核相似性再次加权整合,得到药物与靶标的相似性矩阵,然后将药物与靶标相似性矩阵和药物-靶标相互作用矩阵整合到一个异构网络中,结合KATZ方法,在游走步长分别为2、3和4的情况下预测药物-靶标相互作用。结果显示,当游走步长为2时,模型具有最佳性能,且模型的性能随着游走步长的增加而降低。该模型可以成功预测部分被隐藏的已知药物-靶标相互作用,同时还能预测出一些潜在的药物-靶标相互作用,分子对接实验验证了新预测的相互作用的可信度。2.使用基于矩阵分解的方法预测药物-靶标相互作用。本部分将药物与靶标的相似性融入概率矩阵分解模型中,构建药物-靶标相互作用预测的模型,该模型被命名为PMF-SDT,即将药物的结构相似性与靶标的序列相似性以及药物-靶标相互作用矩阵整合到一个异构网络中,再将异构网络投影到药物与靶标的潜在特征矩阵中,再将药物-靶标相互作用矩阵重构为两个低秩矩阵的乘积,得到药物-靶标相互作用概率矩阵,预测药物-靶标相互作用。结果表明,本部分所构建的模型在黄金标准数据集和独立测试集上具有较高的AUC值和AUPR值,且对稀疏矩阵表现出更优的预测性能,随着药物与靶标数目不断增多,药物-靶标相互作用矩阵越来越稀疏,该模型对药物-靶标相互作用的预测会越来越实用。该模型也能预测出部分被隐藏的已知的药物-靶标相互作用,且能预测出一些潜在的药物-靶标相互作用,并被分子对接实验所验证。3.使用药物-靶标相互作用描述符进行药物分类。本部分以抗癌药物与抗炎药物为研究对象,通过分子对接实验得到药物-靶标复合物,从而计算了67个药物-靶标相互作用界面的描述符,再通过XGBoost算法选择了22个重要描述符作为特征向量,构建了SVM、Light GBM和MLP三个机器学习模型进行药物分类。结果显示,使用药物-靶标相互作用描述符构建的三个模型的各项指标均较高,且与使用药物小分子描述符构建的模型相比,三个模型的性能均有提升,在药学和生物学上也具有较强的可解释性。本部分还对关键特征进行了分析,原子对数目、力场、疏水相互作用和b SASA是识别抗癌药物与抗炎药物的关键特征,它们在共同作用下影响药物的分类。4.使用蛋白质-多肽相互作用描述符预测蛋白质与多肽类药物的结合亲和力。本部分以MHC-I受体蛋白和与之结合的多肽为研究对象,通过分子对接实验得到蛋白质-多肽复合物,计算了94个蛋白质-多肽相互作用界面的描述符,再使用递归特征消除算法选择了10个重要描述符,构建了SVR、RF和MLP三个预测蛋白质-多肽结合亲和力的QSAR模型。结果显示,与使用多肽描述符相比,使用蛋白质-多肽相互作用描述符构建的三个模型均表现出较低的误差和较高的决定系数,在药学和生物学上同样具有较强的可解释性。本部分也对关键特征进行了分析,负电荷物质、氢键受体、疏水基团、平面结构和多肽的芳香环在结合过程中的b SASA是预测蛋白质-多肽结合亲和力的关键特征,它们在共同作用下决定蛋白质与多肽的结合亲和力,对于其它蛋白质与多肽的结合亲和力预测,本部分的研究内容也可作为重要参考。总之,本论文以药物-靶标相互作用为中心,从多个角度构建了适合不同场景的研究模型,为药物医疗疾病提供了重要参考。在大数据时代,本论文的研究内容可为精准医疗提供新的思路。