背景Bartter综合征(BS)和Gitelman综合征(GS)是一类遗传性失盐型肾小管疾病(salt-losing tubulopathies,SLTs),两者致病基因不同,病理生理也不尽相同,鉴别需基因诊断。GS的基因突变类型和临床表现有很大的异质性。已证实在BS患者的肾脏球旁器致密斑有环氧化酶-2(COX-2)蛋白和mRNA表达,认为BS患者的肾素增加至少部分由COX-2激活导致,关于致密斑中COX-2的活化在GS病理生理改变中的作用不得而知。目的总结遗传性SLTs患者临床表现、病理特点；探讨中国人GS基因突变类型及其与临床表型的相关性,了解GS患者的肾脏致密斑COX-2的表达情况在肾素-血管紧张素系统(RAS)活化中的作用。方法入选标准：2000年12月～2009年6月在北京协和医院住院,临床诊断为Bartter综合征或Gitelman综合征的病人共36例。诊断标准如下：临床诊断符合低钾性碱中毒、肾性失盐、肾素、血管紧张素-Ⅱ、醛固酮水平增高、正常血压、伴或不伴低镁血症和低尿钙；排除继发因素如甲亢、结缔组织病、服用利尿剂、缓泻剂等药物、神经性厌食症等。对留有外周静脉血的11例病人进行SLC12A3基因全部26个外显子扩增,直接测序后与正常序列比对,查找突变,并分析基因型与表型关系；对留有肾脏病理穿刺标本的19例病人进行肾脏球旁器肾素和COX-2蛋白的检测,对照组选择血压正常、肾小球病理诊断为轻微病变的患者共5例。结果1、9/11例患者发现SLC12A3基因上的变异,包括2例纯合突变,3例复合杂合突变,4例单杂合突变。共发现7个错义突变,2个移码突变,其中6个错义突变、1个插入突变为已经报道的突变；新发现1种错义突变和1个缺失突变。单纯杂合子与复合杂合子／纯合子患者相比,一般情况、生化检查等均无明显差异；2、此类遗传性失盐性肾小管疾病最常见症状为肢体乏力(94%)、心悸、胸闷(56%)、肢体抽搐(47%)、肢体麻木(42%)；血镁与尿钙有很好的正相关性；24小时尿钾、尿氯有明显的性别差异(p<0.05),男性高于女性；多数患者有RAS激活,以血管紧张素Ⅱ最为明显。亚临床甲状腺机能减退和糖耐量异常者比例分别为31%(9/29)和30%(8/27)。35例患者中的13例入院时心电图表现T波低平或有u波。3、所有的病例最突出的肾脏病理表现为肾小球球外系膜区增宽、球旁细胞增生,检出率高达92%(22/24)。92%(22/24)的患者球旁器以外的肾脏组织病变较轻,最常见改变为肾小管上皮细胞变性,绝大部分表现为空泡变性,个别表现为颗粒、浊肿变性；慢性化表现如灶性间质纤维化、炎症细胞浸润者也较多,但程度较轻。4、19例患者和5例对照者肾脏球旁器均检测到肾素表达,表达集中于入球动脉,患者组明显高于后者,两者相比有显著差异(p<0.001)。19例患者中有18例在致密斑中成功检出COX-2蛋白表达,5例对照组均未检出,患者阳性致密斑与肾小球个数比平均为26%(0-67%),两者相比有显著差异(p<0.001)。结论1、在遗传性失盐性肾小管疾病中,Gitelman综合征发病率可能并不低；2、低钾相关症状是遗传性失盐性肾小管疾病的主要临床表现,在此类疾病中,血镁、尿钙有正相关性；3、遗传性失盐性肾小管疾病患者中90%以上可见到球旁器增生,肾脏局部肾素表达增加与全身RAS活化密切相关；4、Gitelman综合征患者肾脏球旁器致密斑COX-2表达可能参与局部RAS活化。