介孔二氧化硅纳米颗粒抗肿瘤细胞转移与多药耐药性研究

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肿瘤细胞的多药耐药性仍然是癌症化疗的主要障碍,基于小分子药物和大分子沉默基因的协同治疗被认为是克服多药耐药性的有效策略之一。介孔二氧化硅纳米颗粒由于具有比表面积大、孔容高、形貌可控、孔径可调以及内外表面化学性质丰富等优点,在共负载化疗药物和沉默基因上具有极好的应用前景。在过去,研究者们利用了具有小孔或大孔的介孔二氧化硅纳米颗粒作为载体,在这一应用上取得了较大进展,但仍然存在一些问题尚待解决,如,对于小孔径介孔二氧化硅纳米粒子,小分子药物可以负载在孔内,大分子的基因则只能通过粒子表面修饰吸附在粒子的表面,这会导致大分子基因直接暴露在酶降解的环境中,从而降低负载效率。对于大孔径的介孔二氧化硅纳米粒子,小分子药物和大分子基因均可以负载入孔道内,但由于两者可能带相同电荷而产生相互干扰,并且两者呈现无序释放,也会降低治疗效果。在这篇工作中,我们设计并合成了一种具有核-壳结构的多级介孔有机硅纳米颗粒:其内核是无机-Si-O-Si-骨架,孔径在3nm左右,可以用来负载小分子药物;而壳层是在-Si-O-Si-的骨架里掺入了含有双硫键的有机官能团,并具有扩大了的孔径(4-9 nm)。因此壳层可以用来负载大分子基因,其骨架在肿瘤还原性微环境中因双硫键断裂而降解,释放出大分子沉默基因,抑制耐药蛋白的表达从而逆转肿瘤细胞耐药。之后小分子药物从内核中释放出来有效实现治疗作用。这种多级介孔有机硅纳米颗粒的设计巧妙地实现了大分子沉默基因和小分子化疗药物的分步协同治疗,有望增强肿瘤化学治疗的效果。  癌细胞转移是导致癌症患者死亡的主要原因。近来,纳米粒子抑制肿瘤细胞转移的工作也多有报道,受此启发,我们对介孔二氧化硅纳米颗粒能否抑制肿瘤细胞转移进行了实验,结果验证了这一想法。我们从基因组测序比对入手,对其抑制肿瘤细胞转移的机理进行了研究,结果发现可以从三个方向对此进行解释。1、介孔二氧化硅纳米颗粒抑制MMPs的表达,细胞外基质增稠,癌细胞迁移难度增大;2、介孔二氧化硅纳米颗粒抑制肿瘤血管的生成,减少癌细胞扩散的途径;3、介孔二氧化硅纳米颗粒抑制了细胞伪足的生成,降低了迁移的效率。此机理性工作或许只是纳米粒子与肿瘤细胞交界处一个初步的探索,但对以后更深入的研究具有一定的价值。
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