【摘 要】
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染色体易位常见于白血病中，其中在急性髓系白血病（AML）中有12-15％的病人发生t(8;21)(q22;q22)染色体易位。由该易位产生的异常融合蛋白AML1-ETO 既能识别AML1 核心序列TGT/cGGT，又
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染色体易位常见于白血病中，其中在急性髓系白血病（AML）中有12-15％的病人发生t(8;21)(q22;q22)染色体易位。由该易位产生的异常融合蛋白AML1-ETO 既能识别AML1 核心序列TGT/cGGT，又能异常招募转录抑制复合物，是t(8;21)型白血病发病的主要因素。
本研究将染色质免疫共沉淀(Chromatin immunoprecipitation, ChIP)技术和高通量的测序技术结合，在含有t(8;21)易位的AML 病人来源的Kasumi-1 细胞株中开展研究。我们利用生物信息学方法分析AML1-ETO在全基因组上的结合位点，基因结构分析显示AML1-ETO 倾向于结合在近端启动子和上游增强子区，motif 分析显示AML1 的结合位点显著性富集。而ChIP 实验表明AML1 和AML1-ETO 富集片段的重合率高达80％，这说明AML1-ETO 和AML1 基本占据基因组内相同的位置，它们有可能通过相互作用共同调控一些靶基因的转录活性。接下来我们通过下游实验证实AML1-ETO 和AML1 之间确实存在直接相互作用，其相互作用的结构域均为各自的Runt homology domain (RHD)。进一步以肿瘤发生相关的基因CST7 为例，利用荧光素酶报告基因实验初步探索了AML1-ETO 和AML1 调控其转录活性的机制，发现在AML1 存在的情况下AML1-ETO 对该基因启动子活性的抑制作用更加强烈。最后我们结合RNA 干扰技术和表达谱芯片技术在Kasumi-1 细胞中研究AML1-ETO 和AML1 调变的基因，发现AML1-ETO 可以和AML1 共同激活或者抑制一部分基因的表达。以上研究结果表明AML1-ETO 和AML1 通过协同作用发挥功能，为深入了解t(8;21)型白血病发病的分子机制提供了重要线索。
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