【摘 要】
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背景:自身抗原激活的效应T细胞,尤其是T辅助细胞1（T helper1,Th1）和T辅助细胞17（T helper 17,Th17）参与了自身免疫性葡萄膜炎等多种自身免疫性疾病的发病机制。在过度活化的免疫微环境中,这些效应T细胞表面表达的程序性细胞死亡受体1（Programmed cell death protein 1,PD-1）缺少相应的消除信号分子,将一直维持高表达水平;同时,效应T细胞因其
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背景:自身抗原激活的效应T细胞,尤其是T辅助细胞1（T helper1,Th1）和T辅助细胞17（T helper 17,Th17）参与了自身免疫性葡萄膜炎等多种自身免疫性疾病的发病机制。在过度活化的免疫微环境中,这些效应T细胞表面表达的程序性细胞死亡受体1（Programmed cell death protein 1,PD-1）缺少相应的消除信号分子,将一直维持高表达水平;同时,效应T细胞因其大幅度增加的能量代谢需求,其能量代谢途径将由常规的氧化磷酸化或脂肪酸氧化转换为由丙酮酸激酶M2（PKM2）介导的有氧糖酵解途径。因此,本实验提出设想:PD-1靶向性引导协同对细胞能量代谢的抑制作用可能对过度活化的自身反应性效应T细胞产生靶向抑制作用,从而达到抑制其活性及功能的抗自身免疫反应的目的。方法:以聚乙二醇（Polyethylene glycol,PEG）修饰的聚乳酸-乙醇酸（Poly（lactic-co-glycolic acid）,PLGA）为纳米平台基质,通过双乳化法包封TEPP-46、碳二亚胺法耦联PD-1抗体制备出TPP纳米粒。使用扫描电镜及透射电镜观察TPP纳米粒表面形态及结构,并在扫描电镜下对其行X射线能谱分析;使用Malvern激光粒径仪检测其粒径分布、多分散指数及zeta电位;根据Brunauer,Emmett＆Teller（BET）理论行氮气吸脱附测试,分析其表面孔结构;使用荧光显微镜观察PD-1抗体与PLGA-PEG连接情况并使用流式细胞仪定量检测其连接率;使用超微量分光光度计检测TEPP-46、PLGA-PEG及各上清液吸收光谱;通过苏木精伊红染色法行各石蜡切片的组织学分析;使用激光共聚焦显微镜及荧光显微镜观察细胞与纳米粒结合情况,并通过流式细胞仪检测其结合率;通过细胞计数法（Cell counting kit 8,CCK-8）法及溶血试验研究其体外生物安全性,通过血细胞计数、血生化分析及组织学分析评估其体内生物安全性;最后通过流式细胞仪检测分泌白细胞介素-2（Interleukin-2,IL-2）或白细胞介素-17A（Interleukin-17A,IL-17A）或干扰素-γ（γinterferon,IFN-γ）的细胞比例。使用4至6周龄雌性C57BL/6J小鼠通过感光细胞间维生素A类结合蛋白（Interphotoreceptor retinoid-binding protein,IRBP）免疫构建实验性自身免疫性葡萄膜炎（Experimental autoimmune uveitis,EAU）模型。结果:TPP纳米粒外观呈球形实心结构,表面多孔,粒径为218.7±13.9 nm,zeta电位为-17.4±0.7 m V,多分散指数较窄,分布均匀,PD-1抗体与PLGA-PEG的连接率为80.5%,体外稳定性好;封装后的TEPP-46具有持续释放特征,具有爆发性释放、稳定释放和缓慢释放三个药物释放阶段;在体内外有较高的生物安全性;TPP纳米粒在体外对活化的PD-1+淋巴细胞有显著靶向性,对PD-1-细胞无靶向性;TPP纳米粒体外作用于激活中的淋巴细胞可有效抑制其早期活化和增殖;在体内外TPP纳米粒治疗均可抑制Th1和Th17细胞比例,且在体内可显著缓解EAU小鼠自身免疫反应。结论:本实验制备的新型纳米平台TPP,其基本性质稳定,具有良好的靶向作用及药物持续释放能力,生物安全性较高,可显著抑制PD-1+淋巴细胞的早期活化和增殖,其中Th1和Th17细胞的分化或增殖显著降低,对EAU小鼠模型有明显抗炎治疗作用,为改善由这些细胞介导的自身免疫性疾病提供了一种新的途径。
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