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目的： 观察短期自主跑轮运动对中老年小鼠海马蛋白酶体活性以及神经发生产生的影响，并进一步阐明长期运动是否可以通过维持海马蛋白酶体活性进而拮抗β淀粉样蛋白42（Aβ1-42）所致的认知障碍，探讨运动的脑保护机理，为预防年龄相关退行性疾病提供新策略。 方法： 1. 分离新生、1月龄、3月龄、12月龄和23月龄的Balb/c小鼠海马组织，运用荧光分光光度法和荧光定量PCR法（qPCR）测定随年龄增加小鼠的蛋白酶体活性变化及蛋白酶体亚基表达变化。 2. 建立中老年鼠（12月龄）自主跑轮短期运动4周动物模型，运用荧光分光光度法测定海马、侧脑室室管膜下区、运动皮层、小脑和脊髓的蛋白酶体活性；运用新物体识别、Y迷宫自发交替检测小鼠的学习记忆和空间记忆能力；免疫荧光染色早期神经元标志物DCX、细胞增殖期标志物Ki67检测小鼠的海马神经发生水平。 3. 12月龄鼠长期运动6月后，western blot检测小鼠海马泛素化蛋白水平，分析运动能否通过提高海马蛋白酶体活性，减少泛素化蛋白堆积。随后对长期运动小鼠进行双侧海马立体定位注射Aβ1-42，通过荧光分光光度法、新物体识别和Y迷宫自发交替检测其蛋白酶体活性和认知能力，探讨运动预防认知障碍的机制。 结果： 1. 荧光分光光度法检测不同年龄小鼠海马的蛋白酶体活性，结果显示蛋白酶体活性呈现年龄依赖性下降趋势。qPCR结果显示蛋白酶体亚基β1、β2、β5、α3的基因表达水平随年龄增加而逐渐下降。 2. 12月龄小鼠自主跑轮运动4周后，运动组海马蛋白酶体活性较静坐组显著升高约0.2倍（P<0.05），侧脑室室管膜下区和运动皮层的蛋白酶体活性分别升高约0.2倍和0.3倍（P<0.05），小脑和脊髓的蛋白酶体活性无显著差异。新物体识别检测结果显示运动组新物体识别指数为55.4%±5.4%较静坐组42.5%±2.8%显著增加（P<0.05），Y迷宫自发交替结果也同样显示运动组的入臂正确率较静坐组增加约8.8%±3.6%（P<0.05）。免疫荧光染色结果显示运动组海马齿状回颗粒下层（SGZ）早期神经元标志物DCX+细胞、细胞增殖期标志物Ki67+细胞数量显著增加（P<0.05），且运动组DCX+细胞突起较静坐组增长约0.8倍（P<0.01）。 3. 12月龄鼠长期运动6月后，Western Blot结果显示海马泛素化蛋白堆积水平较静坐组显著下降约0.2倍（P<0.05）；随后双侧海马注射Aβ1-42 1μg观察长期运动能否维持海马蛋白酶体活性，进而拮抗Aβ1-42对小鼠认知功能的影响，结果显示长期运动组注射Aβ1-42后其蛋白酶体活性与溶剂对照组无差别，但显著高于静坐组（ P<0.05 ）；新物体识别实验结果显示静坐组注射 Aβ1-42后其新物体识别指数为44.8%±3.7%，显著低于溶剂对照组，但是运动后注射Aβ1-42其识别记忆能力与溶剂对照组相比无明显差异；Y迷宫自发交替结果同样显示运动后注射Aβ1-42的入臂正确率较静坐组显著升高（P<0.05），但与溶剂对照组相比无明显差异。 结论： 自主跑轮运动可以激活海马蛋白酶体活性，改善神经发生，提高小鼠的学习记忆能力，并且可以预防Aβ1-42诱导的认知功能障碍。