帕金森氏病(Parkinson’s disease)是影响中枢神经系统的第二大神经退行性疾病,它的发生会损害病人的运动技能、语言能力等方面的功能。帕金森氏病的主要特征为大脑黑质区域多巴胺神经元的渐行性退化及死亡,同时伴随着运动功能障碍如肌肉僵直、震颤、肢体移动缓慢,严重时甚至丧失运动功能。此外,路易氏小体(Lewy body)的形成是帕金森氏病免疫组学水平的标志。路易氏小体通常位于神经元核周体和神经突起区域,其主要成分是α-synuclein。然而,路易氏小体是如何形成的以及它的形成在帕金森氏病发生中的功能目前并不清楚。　　 在果蝇脑中过量表达α-synuclein可以模拟人的帕金森氏病的主要病症,包括多巴胺神经元的渐进性死亡、运动功能障碍、以及与路易氏小体类似的包涵体的形成。我的学位论文的主要工作是利用果蝇帕金森氏病模型研究果蝇组蛋白去乙酰化酶6(dHDAC6)在保护多巴胺神经元和参与包涵体的形成方面的功能。在此基础上,对dHDAC6在影响帕金森氏病发生过程中的可能机制进行了探讨。　　 我们利用基于同源重组的特异性基因敲除技术,制备了dHDAC6的果蝇突变体。突变体本身没有任何可见的表型,在氧化压力及热激压力条件下其表现也与野生型果蝇类似。然而,把dHDAC6的缺失突变引入到帕金森氏病果蝇模型中之后,我们发现果蝇的帕金森氏病症状包括多巴胺神经元死亡、视网膜退行性病变和运动障碍都显著加重。利用果蝇全脑免疫染色实验,我们发现过量表达α-synuclein的帕金森氏病果蝇脑中的包涵体由于dHDAC6的缺失显著减少。相反,过量表达dHDAC6可以抑制α-synuclein诱导的多巴胺神经元死亡和视网膜退行性病变,同时促进包涵体的形成。我们利用包涵体中α-synuclein的不可溶性,将果蝇脑组织进行分级抽提实验,进一步确认了dHDAC6是包涵体形成中的关键因子。此外,dHDAC6突变可以增强α-synuclein寡聚体的富集。我们的结果与其他一些学者的研究都表明寡聚体可能是α-synuclein的毒性形式。免疫共沉淀实验发现dHDAC6与寡聚体可以相互结合。综上所述,我们的实验结果证明了dHDAC6可以抑制帕金森氏病的发生,它通过促进富含α-synuclein的包涵体形成,同时减少毒性寡聚体的聚集。α-Synuclein在HDAC6的作用下形成包涵体从而保护多巴胺神经元免受寡聚体的毒性危害,这可能是α-synuclein相关疾病发生的普遍机制。