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研究背景脂蛋白相关磷脂酶A2(Lipoprotein-associated phospholipase A2,LP-PLA2),即血小板活化因子乙酰水解酶(Platelet activating factor-acetylhydrolase,PAF-AH),主要由血管内膜中的单核巨噬细胞、T淋巴细胞和肥大细胞等分泌,可水解氧化低密度脂蛋白(Low density lipoprotein cholesterol,LDL)中的磷脂成分,生成脂类促炎物质,参与体内炎症反应及致动脉粥样硬化作用,从而损伤血管内皮细胞,引起血管的功能障碍。近年来国内外研究发现LP-PLA2参与体内多种疾病的发生发展,如冠心病、脑血管疾病、代谢综合征等,可作为预测心脑血管疾病发展的独立危险因素,研究发现应用LP-PLA2抑制剂可延缓和保护心脑等组织器官的功能,延缓疾病的发生发展,改善预后。糖尿病(Diabetes Mellitus,DM)是一组由多病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病,发病机制主要是胰岛素分泌和作用缺陷。近年来随着人们生活方式的改变,2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus,T2DM)的发病率逐年增加,与胰岛素抵抗(Insulin resistance,IR)和胰岛素分泌受损等因素密切相关。糖尿病肾病(Diabetic Nephropathy,DN)是T2DM最常见的慢性微血管病变之一,也是导致终末期肾病(End-stage renal disease,EASD)及DM患者死亡的主要原因之一,给社会和个人带来了巨大的经济负担。国内外多数研究表明LP-PLA2浓度与空腹血糖和IR有关。T2DM患者及糖尿病视网膜病变(Diabetic Retinopathy,DR)小鼠等动物实验的相关研究发现,LP-PLA2的表达增加,应用LP-PLA2抑制剂可延缓及减轻视网膜黄斑水肿,抑制视网膜增厚,改善视网膜功能。DR与DN同属DM特异性微血管病变,且二者存在一些共同的发病机制,但目前国内外关于LP-PLA2与DN关系的研究甚少。研究目的探讨血清脂蛋白相关磷脂酶A2(LP-PLA2)水平与2型糖尿病(T2DM)患者糖尿病肾病(DN)分期的相关性。方法回顾性分析2017年4月至2018年6月至郑州大学第一附属医院内分泌科住院的T2DM患者,及同期于我院体检中心行体检的健康者。收集所有受试者的相关指标,包括年龄、性别、病史、吸烟史、血压、身高、体重、体质指数(Body mass index,BMI)、糖化血红蛋白(Glycated hemoglobin,HbA1C)、肌酐(Creatinine,Cr)、血尿素氮(Blood urea nitrogen,BUN)、尿酸(Uric acid,UA)、总胆固醇(Total cholesterol,TCHO)、甘油三酯(Triglyceride,TG)、LDL、高密度脂蛋白(High density lipoprotein,HDL)、空腹血糖(Fasting blood glucose,FBG)、空腹胰岛素(Fasting insulin,FINS)、血清LP-PLA2水平,留取尿液标本测定尿微量白蛋白与肌酐比值(Urinary albumin to creatinine ratio,UACR),计算动脉硬化指数(Arteriosclerosis index,AI)([TCHO-HDL]/HDL)及稳态模型评估-胰岛素抵抗指数(Homeostasis Modle-IR,HOMA-IR)([FBG(mmol/L)×FINS(mIU/L)]/22.5),所有受试对象均进行颈部、下肢血管及心脏超声检查,并进行眼底镜检查。根据口服葡萄糖耐量试验(Oral glucose tolerance test,OGTT)分为T2DM组及正常对照组(D组),T2DM患者根据UACR结果分为DN4期组:UACR>300mg/g,DN3期组:UACR 30-300mg/g,DM组:UACR<30mg/g。符合正态分布的定量资料采用均数±标准差(x±s)表示,非正态分布的定量资料采用中位数(median,M)和四分位间距(Interquartile range,IQR)表示。定量资料多组间的比较应用单因素方差分析检验,组间比较时,若方差齐性,采用LSD检验,若方差不齐,采用LSD-t’检验。采用Pearson相关或Spearman秩相关进行各因素间相关性分析,多因素分析采用多元逐步回归分析。以UACR为标准,根据是否诊断为DN,进行二分类计数,绘制受试者工作曲线,确定LP-PLA2的诊断效能。统计学分析应用SPSS21.0软件,以α=0.05作为检验水准,P<0.05被认为具有统计学意义。研究结果1.T2DM患者与正常对照组组间分析:性别、年龄、SBP、DBP、BUN、Cr、UA、TCHO、TG、HDL、LDL、AI、吸烟史因素方面组间比较差异无统计学意义(P>0.05),T2DM患者BMI、HbA1C与正常对照组相比,差异均存在统计学差异(P<0.05),T2DM患者BMI与HbA1C组间比较无统计学差异(P>0.05)。2.随着DN进展,四组组间LP-PLA2、FBG、FINS、HOMA-IR比较,均存在统计学差异(P<0.05),DN4期组与DN3期组病程比较无统计学差异(P>0.05),均与DM组及D组有统计学差异(P<0.05)。3.将各组根据有无其他血管病变(包括动脉斑块、心血管病变、眼底病变等)各分成2亚组,结果显示随着DN分期的增加,合并其他血管病变的纳入对象LP-PLA2水平逐步上升,差异有统计学意义(P<0.05);随着DN分期的增加,无其他血管病变的纳入对象LP-PLA2水平逐步上升,差异有统计学意义(P<0.05)。4.各变量与LP-PLA2的相关性分析:LP-PLA2与TCHO(r=0.206,P<0.01)、LDL(r=0.213,P<0.01)、AI(r=0.176,P<0.05)、FBG(r=0.574,P<0.01)、FINS(r=0.616,P<0.01)、HOMA-IR(r=0.791,P<0.01)及UACR(r=0.638,P<0.01)呈正相关;LP-PLA2与BMI、HbA1C、HDL、TG无相关性(P>0.05)。5.DN与各因素的相关性分析:DN与病程(r=0.228,P<0.01)、FBG(r=0.301,P<0.01)、FINS(r=0.517,P<0.01)、HOMA-IR(r=0.590,P<0.01)、LP-PLA2(r=0.499,P<0.01)呈正相关;与BMI、BP、TCHO、TG、HDL、LDL、BUN、Cr、UA、HbA1C、AI无相关性(P>0.05)。6.UACR的多元线性回归分析:UACR与HOMA-IR、HbA1C、LP-PLA2、BMI独立相关(β=47.185,95%CI 35.629~58.742,P=0.000;β=-27.579,95%CI-38.055~-15.103,P=0.000;β=0.545,95%CI 0.075~1.106,P=0.023;β=7.305,95%CI 0.007~14.602,P=0.050)。7.受试者工作曲线显示:LP-PLA2的曲线下面积为0.927(P<0.01),95%信区间为(0.878,975),最佳截断值为154.00ng/ml,对应的约登指数为0.763,敏感度为0.874,特异度为0.889。HOMA-IR的曲线下面积为0.934(P<0.01),95%信区间为(0.897,0.972),最佳截断值为3.875ng/ml,对应的约登指数为0.693,敏感度为0.971,特异度为0.722。研究结论LP-PLA2是UACR的独立危险因素,且随T2DM患者DN的进展呈逐渐上升趋势,LP-PLA2可能参与DN的发生发展过程,为预测、诊断及治疗DN提供新思路。