【摘 要】
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癌症是以细胞异常增殖及转移为特点的一大类疾病,已成为危害人类健康的主要疾病之一。现如今,发展新型精准诊断和高效治疗方法（如铁死亡、基因治疗、免疫治疗等或综合多个治疗的联合治疗及诊疗一体化）成为了生物医学研究的重点。其关键技术是构建合适的纳米载体平台将造影剂或/和治疗剂高效安全地输运到肿瘤部位。铁死亡（ferroptosis）是近年来新发现的一种调节性细胞死亡方式,主要特征是铁诱导的活性氧（ROS）
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癌症是以细胞异常增殖及转移为特点的一大类疾病,已成为危害人类健康的主要疾病之一。现如今,发展新型精准诊断和高效治疗方法（如铁死亡、基因治疗、免疫治疗等或综合多个治疗的联合治疗及诊疗一体化）成为了生物医学研究的重点。其关键技术是构建合适的纳米载体平台将造影剂或/和治疗剂高效安全地输运到肿瘤部位。铁死亡（ferroptosis）是近年来新发现的一种调节性细胞死亡方式,主要特征是铁诱导的活性氧（ROS）积聚导致细胞发生过氧化反应,从而引起细胞程序性死亡。为进一步提高治疗效果,通过纳米载体平台对诱导铁死亡的含铁纳米粒子进行功能化修饰可以将铁死亡与基因治疗（GT）、光动力治疗（PDT）、免疫治疗（IO）等治疗方法结合,实现联合治疗。近些年,聚酰胺-胺树状大分子（PAMAM）由于其独特物理化学性质而作为造影剂和治疗剂的纳米载体备受研究者们的青睐,特别是在恶性肿瘤“诊疗一体化”方面的研究。基于此,在本论文中我们设计了一种新型的PAMAM树状分子配位的Fe（Ⅲ）配合物,并以此复合包含人体抑癌基因p53和绿色荧光蛋白EGFP基因的递送质粒（p53 p DNA）,用于PANC-1细胞（胰腺癌细胞系）肿瘤模型的铁死亡/基因治疗的联合治疗和离体荧光成像研究。首先,我们合成了8-羟基喹啉-2-羧酸（8-HQC）修饰的G5 PAMAM树状大分子;并在其内部包裹金纳米粒子和通过8-HQC在其外围螯合铁（Ⅲ）,制备得到纳米复合物Fe-Au DENP-HQC;随后通过静电作用吸附p53 p DNA得到Fe-Au DENP-HQC/p53复合物,用于PANC-1肿瘤模型的铁死亡/基因治疗联合治疗以及离体荧光成像。一方面,合成的Fe-Au DENP-HQC能在肿瘤微酸性环境中有效释放Fe（Ⅲ）,并与微环境中H2O2发生类芬顿反应（Fenton-like reaction）,导致活性氧生成、脂质过氧化物（LPO）积聚、谷胱甘肽（GSH）耗尽,从而诱导肿瘤细胞铁依赖性铁死亡;另一方面,复合物中的p53 p DNA在上调肿瘤细胞内PTEN和p53活性的同时下调SLC7A11和GPX-4的活性,从而不仅直接触发了细胞凋亡,还通过正向调节进一步增强了癌细胞的铁死亡。研究结果表明,Fe-Au DENP-HQC的金核尺寸约为1.9 nm,每个树状大分子上大约连接了20个铁原子和25个金原子;纳米复合物具有良好的稳定性和单分散性,能够在生理p H条件下持续地释放铁（Ⅲ）并且表现出优异的亚甲基蓝（MB）降解能力。Fe-Au DENP-HQC可以有效地压缩p53质粒形成Fe-Au DENP-HQC/p53复合物,其水动力尺寸大小为143.9 nm和表面电势为33.6 m V。体外、体内治疗结果均显示Fe-Au DENP-HQC/p53复合物具有良好的生物安全性。在胰腺癌小鼠模型的肿瘤治疗过程中,Fe-Au DENP-HQC/p53复合物发挥了基因治疗/铁死亡联合治疗效果,在显著抑制肿瘤生长的同时未对小鼠其他器官造成明显损伤。此外,通过p53质粒本身所携带的EGFP基因表达,可以实现异种移植胰腺癌的离体荧光成像。总之,我们合成的三价铁络合树状大分子/p DNA复合物纳米递送系统有望成为荧光成像介导和基因治疗协同增强的铁死亡肿瘤治疗平台。
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