颅内动脉粥样硬化症是导致缺血性卒中的重要亚型,在西方社会中占卒中病因的10%,在亚洲人口中这一比例高达55%,而其中发生于大脑中动脉(middle cerebral artery, MCA)的粥样硬化病变约占颅内动脉粥样硬化症的40%。已经有很多研究提示颈动脉斑块形态特征与缺血性脑血管事件的相关性,高危斑块的特征包括斑块内出血、富含大的脂质坏死核心以及薄的纤维帽。然而,对颅内MCA粥样硬化斑块的高危特征却知之甚少。通过无创性血管成像技术,如磁共振血管成像(magnetic resonance angiography, MRA)和CT血管成像(computed tomography angiography, CTA)可以探查到颅内动脉的管腔形态,然而,由于斑块可能存在正向重塑而不一定引起明显的管腔狭窄,因此这些传统技术无法满足对动脉粥样硬化疾病全面评估的要求。通过对颅外动脉粥样硬化疾病的研究发现,粥样硬化斑块的结构和组成成分对评估疾病严重程度和预测心脑血管意外事件至关重要。近十年,来随着活体斑块磁共振成像技术、尤其是高场强多序列的高分辨率磁共振成像(high-resolution magnetic resonance imaging, hrMRI)的发展,实现了对颈动脉粥样硬化为代表的斑块形态学显像。近几年,随着MR软硬件技术的进步,hrMRI也逐渐应用于颅内动脉粥样硬化症的研究。另一方面,对冠脉和颈动脉粥样硬化的研究提示即使在形态学上具备高危特征的斑块,在长期随访中也并不一定会引起急性症状,因此推测,除了形态学方面的因素,还可能存在其他诱发斑块失稳的机制。从生物力学的角度分析,当斑块所承受的压力超过自身的材料强度时很有可能发生破裂。活体环境下的动脉粥样硬化斑块持续地受到来自血压和血流的影响；而且,血管壁及斑块所承受的压力大小不仅取决于血压大小,还受局部几何形态和斑块成分的影响。因此,基于活体MR斑块成像的生物力学研究能够提供除了管腔狭窄率和斑块结构组分以外的更多信息,有利于全面地对评价斑块的稳定性,可能对动脉粥样硬化症患者的危险度分层和个体化治疗方案的制定提供的有价值的依据。因此,本论文以症状性大脑中动脉粥样硬化症患者为研究对象,利用hrMRI技术和生物力学分析方法对MCA斑块的形态学特征、鉴别责任斑块的定量指标、MCA狭窄程度与局部的血流和血压的关系、以及症状性斑块的生物力学特征这四个方面进行系统性的研究,各部分的内容简述如下：本论文的第一部分运用hrMRI管壁成像技术定性和定量分析症状性MCA粥样硬化斑块的形态学特征,探索与急性卒中相关的MCA斑块的hrMRI特征。在141例纳入的患者中,TIA组86例(60.99%),陈旧性脑梗死组15例(10.64%),急性脑梗死组40例(28.37%)。根据hrMRI,各序列中急性脑梗死组的混杂信号斑块均明显多于TIA组和陈旧性脑梗死组,差异均有统计学意义(P<0.0001；P<0.0001；P=0.0006)。而且,急性脑梗死组的斑块强化率的平均值(0.77±0.605)在三组中最大(P=0.0413)。由此,本部分的研究提示在多序列对比hrMRI管壁图像上呈混杂信号且有较明显强化者是急性缺血性卒中相关的MCA斑块的高危特征。第二部分主要是定量分析hrMRI在分辨MCA的责任斑块方面的价值是否优于传统的管腔狭窄程度评判指标,并尝试提出评价MCA动脉粥样硬化症相关临床症状严重程度的斑块形态学参数的最优化组合。共有139名患者的165个斑块(112个责任斑块,53个非责任斑块)纳入统计分析。结果发现与非责任斑块相比,责任斑块的体积较大、范围较长、导致MCA的管腔较窄率、斑块负荷也较大。另外,注射造影剂后责任斑块的强化数量也多于非责任斑块。进一步分析发现综合斑块负荷(plaque burden, PB)、最小管腔面积(minimum luminal area, MLA)和狭窄程度这三个指标可以显著提高诊断的阳性预测值和特异性。最终,我们提出的在评价MCA粥样硬化症严重程度时,应该结合管腔狭窄率、斑块负荷和最小管腔面积这三个形态学指标进行综合考虑,且诊断责任斑块的最优化的参数组合是：狭窄程度≥50%、PB_>77%和MLA≤2.0mm2。第三部分的研究主要是为后续MCA粥样硬化的生物力学分析提供真实的活体数据参考,并为研究生物力学分析的可重复性奠定基础。利用相位对比磁共振(phase contrast magnetic resonance imaging, PC-MRI)和数字剪影血管造影(digital subtraction angiography, DSA)引导的测压微导管分别测量活体MCA狭窄前端的血流参数和腔内血压,分析局部血流参数和血压分别与管腔狭窄程度的关系。40例PC-MRI的结果发现,血流速度与管腔狭窄率呈弱正相关(相关系数=0.0231),血流量与管腔狭窄率呈弱负相关(相关系数=-0.1599)。对MCA狭窄前端的血压分析发现,狭窄程度与收缩压和脉压均呈负相关,即轻中度狭窄者的收缩压、脉压均明显高于重度狭窄者(P=0.02；P=0.01)。由此,提示不同狭窄程度患者发生相关缺血性症状的内在机制的潜在差异,除了狭窄率以外,可能还需要以形态学为基础的生物力学的指标来完善对MCA粥样硬化症的危险度的分层评估。论文的第四部分以活体hrMRI数据为基础,建立3D完全耦合的流-固耦合(fluid-structure interaction, FSI)模型,目的是探索MCA斑块在生物力学方面的易损特征。研究对象为拟行介入手术(支架成形术和／或球囊扩张术)治疗的12例症状性单侧MCA局限性动脉粥样硬化狭窄的患者。通过对FSI力学指标与MRI形态学指标之间的相关性分析发现：最大主应力相关的压力指标(MPSMax、MPSMin、MPSD)与管腔面积(Alumen)正相关,与斑块负荷(PB)负相关；最大主伸长比(STRETCH-PI)与PB呈负相关：最大剪应力(FMSS)与PB正相关,与Alumen呈负相关。对不同斑块成分的层面中各项FSI力学指标分析发现：含有“脂质核心”斑块的层面中MPS相关的各指标和STRETCH-PI均不同程度地高于“纤维成分”型斑块,而FMSS则相对较低。由此提示,PB较大的MCA所承受的压力／拉伸力负荷较小,另外富含脂质坏死核心的MCA斑块具有相对较大的破裂风险。第一部分症状性大脑中动脉粥样硬化斑块的高分辨率磁共振形态学特征研究目的：运用高分辨磁共振(high-resolution magnetic resonance imaging, hrMRI)管壁成像技术,以症状性大脑中动脉(middle cerebral artery, MCA)粥样硬化症患者为研究对象,定性和定量分析斑块的形态学特征,探索症状性MCA斑块与急性卒中相关的高危hrMRI特征。材料和方法：收集2013年4月至2014年5月之间在我院就诊的症状性MCA动脉粥样硬化症患者(临床研究注册号：ChiCTR-DDT-14004284),利用3.0T MR仪行头颅3D TOF-MRA、双侧MCA的hrMRI和全脑扩散加权(diffusion weighted imaging, DWI)成像,其中hrMRI包括T2WI、T1WI、STIR和对比增强T1WI。根据临床情况和DWI将患者分为TIA组、陈旧性脑梗死组和急性脑梗死组。对hrMRI的定性分析是以同序列眼外肌信号为参考将斑块分为等、高、低及混杂信号四种类型;定量测量最小管径和斑块厚度,计算管腔重塑率和斑块强化率。结果：有141例患者纳入本研究,平均年龄53.6±10.05岁,男性占68.09%(96人),其中TIA组86例(60.99%),陈旧性脑梗死组15例(10.64%),急性脑梗死组40例(28.37%)。根据hrMRI, T1WI、T2WI和STIR序列中急性脑梗死组的混杂信号斑块的数量和比例均明显多于TIA组和陈旧性脑梗死组,差异均有统计学意义(P<0.0001；P<0.0001；P=0.0006)。定量分析发现,急性脑梗死组的最小管径(0.97±0.738)明显小于TIA组(1.56±0.670)和陈旧性脑梗死组(1.23±0.778)(P<0.0001)；陈旧性和急性脑梗死组的斑块厚度(2.01±1.004；1.99±0.746)显著大于TIA组(1.44±0.4878)(P=0.0003)；急性脑梗死组的管腔重塑率(1.12±0.186)最大(P=0.0846),且急性脑梗死组的斑块强化率的平均值(0.77±0.605)也大于其它两组(P=0.0413)。结论：利用hrMRI管壁成像技术可实现对症状性MCA粥样硬化斑块的形态及信号进行无创性评估。急性脑卒中相关的MCA高危斑块在多序列hrMRI中呈混杂信号且伴有较明显强化。第二部分高分辨率磁共振管壁成像鉴别大脑中动脉粥样硬化责任斑块的价值目的：本部分研究的目的是定量分析多对比高分辨率磁共振(high-resolution magnetic resonance imaging, hrMRI)在分辨大脑中动脉(middle cerebral artery, MCA)的责任斑块方面的价值是否优于传统的管腔狭窄程度评判指标,并尝试提出评价MCA动脉粥样硬化症相关临床症状严重程度的斑块形态学参数的最优化组合。材料和方法：MRI检查的实验组对象为初诊疑似MCA粥样硬化狭窄的患者。在TOF图像上测量MCA管腔狭窄率。在hrMRI管壁图像上手动分割MCA病变段所有层面的管腔和外壁边界,用以计算斑块负荷(plaque burden, PB),斑块体积(plaque volume, PV),斑块长度(plaque length)和最小管腔面积(minimum luminal area, MLA)。本研究对责任斑块的定义是病变同侧大脑半球发生缺血性卒中且伴随相应的临床症状,而非责任斑块则被定义为症状性患者的脑缺血对侧血管的斑块或无症状对照组的斑块。结果：最终纳入分析的MR数据来自139名患者的165个动脉粥样硬化斑块(112个责任斑块,53个非责任斑块)。与非责任斑块相比,责任斑块的体积较大、范围较长、导致MCA的管腔较窄、斑块负荷也较大。另外,注射造影剂后责任斑块的强化数量也多于非责任斑块。统计分析还发现PB和MLA都比狭窄程度更能区分出症状性患者及其责任斑块,狭窄程度、PB和MLA的曲线下面积(AUC)分别是0.649、0.732和0.737。进一步分析发现综合PB、MLA和狭窄程度这三个指标可以显著提高诊断的阳性预测值(positive predictive value, PPV)和特异性(specificity)。最终,我们提出的最优化的参数组合是：狭窄程度≥50%、PB>77%和MLA≤2.0mm2,由此产生的PPV=85.7%、阴性预测值(negative predictive value, NPV)=54.1%、敏感性=69.6%、特异性=75.5%、准确性=71.5%。结论：相较于单独以管腔狭窄程度评价动脉粥样硬化患者的病变严重程度,hrMRI斑块成像能够提供更多有价值的信息,以更准确的鉴别出需要积极治疗干预的MCA狭窄患者。本部分研究表明在评价MCA粥样硬化症严重程度时,应该结合管腔狭窄率、斑块负荷和最小管腔面积这三个形态学指标进行综合考虑。第三部分大脑中动脉粥样硬化症患者的管腔狭窄率与局部血流和血压的关系目的：生物力学分析在动脉粥样硬化斑块的研究中逐渐成为热点。力学分析也可能为大脑中动脉(middle cerebral artery, MCA)粥样硬化症患者的治疗干预提供有益的指导,但目前尚且未见相关的研究报道。本部分的实验目的是测量MCA粥样硬化狭窄患者的MCA狭窄前端的血流参数和腔内血压,分析局部血流参数和血压分别与管腔狭窄程度的关系,为后续MCA粥样硬化的生物力学分析提供真实的活体数据参考,并为研究生物力学分析的可重复性奠定基础。材料和方法：首先,对40例拟行脑血管介入治疗的症状性单侧MCA粥样硬化性狭窄患者行MRI检查,包括头颅TOF-MRA定位目标血管、相位对比(phase contrast, PC)序列探测心动周期中的MCA狭窄前端的血流速度平均值(V)和血流量平均值(Q)。另外行DWI扫描检查脑组织的急性缺血情况。然后,这40例中有18例患者同意在术中进行有创性血压测量,最终成功测量了其中15例患者的MCA狭窄近端的腔内血压。根据WASID法测量MCA的管腔狭窄率。统计分析狭窄率分别与局部血流速度、血流量和血压的关系。结果：40例纳入患者的MCA狭窄前端的血流速度(V)的平均值依次为58.47±12.81 cm/s,流量(Q)的平均值分别为2.71±1.00 ml/s。血流速度与管腔狭窄率呈正相关(相关系数=0.0231),血流量与管腔狭窄率呈负相关(相关系数=-0.1599),但两组相关性均无显著性(P=0.8876,P=0.3242)。对DWI表现的比较发现,重度狭窄组发生脑梗死的数量多于轻中度狭窄组(12 vs.7,P=0.0045)、尤其是急性脑梗死(8 vs.4,P=0.0094)。对MCA狭窄前端的血压分析发现,管腔的狭窄程度分别与收缩压和脉压均呈负相关性,轻中度狭窄者的收缩压明显高于重度狭窄者(92.0±7.3 vs.73.9±16.1 mmHg; P=0.02),轻中度狭窄者的脉压也明显高于重度狭窄者(22.8±6.4 vs.11.1±8.3 mmHg; P=0.01)。然而,MCA狭窄前端的舒张压在两组患者间的差异不大(69.2±9.3 vs.62.8±19.0 mmHg; P=0.60)。结论：随着MCA狭窄率的增加,狭窄前端的血流速度将小幅升高、血流量将小幅减少、局部收缩压和脉压将显著降低；且重度狭窄更多发生急性脑梗死；提示不同狭窄程度患者发生相关缺血性症状的内在机制的潜在差异,可能需要狭窄率以外的指标作为补充,以完善对MCA粥样硬化症的分层干预方案的指导。第四部分 症状性大脑中动脉粥样硬化的生物力学分析目的：以12例症状性MCA斑块的活体高分辨率磁共振(high-resolution magnetic resonance imaging, hrMRI)数据为基础,建立3D完全耦合的流-固耦合(fluid-structure interaction, FSI)计算模型,探索MCA斑块在生物力学方面的易损特征。材料和方法：研究对象为拟行介入手术(支架成形术和/或球囊扩张术)治疗的12例症状性单侧MCA局限性动脉粥样硬化狭窄的患者。首先,术前运用3.0T MRI仪对患侧MCA行高分辨率磁共振(high resolution MRI, hrMRI)管壁成像,然后手动勾画并提取管壁图像中MCA的几何数据作为FSI建模依据。其次,利用相位对比磁共振(phase-contrast magnetic resonance imaging, PC-MRI)技术和DSA引导下的测压微导管采集MCA狭窄前端血流参数和腔内血压数据。对目标血管的3D几何结构进行收缩-伸展和网格生成等前处理后,导入有限元程序软件ADINA(ADINA R&D, Inc,USA)进行FSI求解。最后,从3D FSI模拟结果中提取主要的力学指标,包括最大主应力(maximum principal stress, MPS)的收缩期波峰值(MPSMax)和MPS的舒张期波谷值(MPSMin)、最大主伸长比(STRETCH-P1)、最大剪应力(flow maximum shear stress, FMSS),并计算MPSMax与MPSMin之差值MPSD。结果：12例患者的平均年龄为60.8±9.60岁,其中男性5例(41.67%)。FSI力学指标与MRI形态学指标之间的相关性分析发现：MPSMax、MPSMin、MPSD分别与管腔面积(Alumen)正相关(各组相关性的相关系数和P值分别为：0.3570,0.0278；0.3804,0.0185；0.1656,0.3205),与斑块负荷(PB)负相关(-0.4622,0.0035；-0.4666,0.0032；-0.3025,0.0649);STRETCH-P1与PB呈负相关(-0.3596,0.0266)；FMSS与PB正相关(0.6877,<0.0001),与Alumen呈负相关(-0.5872,0.0001)。对不同斑块成分的层面中各项FSI力学指标分析发现：含有“脂质核心”斑块的层面中MPSMax、MPSMin和MPSD均稍高于“纤维成分”型斑块(但差异无统计学意义)；“脂质核心”斑块中STRETCH-P1高于“纤维成分”型斑块,且具有统计学意义(P=0.0169)；含有“脂质核心”斑块的层面中FMSS低于“纤维成分”型斑块的层面,且具有统计学意义(P=0.0021)。结论：本研究发现症状性MCA粥样硬化斑块中最大主应力和最大主伸长比均与斑块负荷呈负相关性,提示相对较大的斑块的压力/拉伸力负荷反而较小。另外,含“脂质核心”斑块的最大主应力和最大主伸长比均不同程度地高于“纤维化,斑块,提示富含脂质坏死核心的斑块具有相对较大的破裂风险。然而,需要更大样本量的研究和病理对照研究来进一步证实本研究的发现。