【摘 要】
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研究目的:2020年,食管癌的死亡率在全世界位列第六,发病率位列第八。在组织学上有两种主要的类型:食管腺癌（esophageal adenocarcinoma,EAC）和食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma,ESCC）。其中ESCC是全世界最常见的食管癌,其在亚洲/东方国家的发病率最高。食管癌的早期诊断能提高治愈机会。尽管近些年来手术、靶向药物、新辅
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研究目的:2020年,食管癌的死亡率在全世界位列第六,发病率位列第八。在组织学上有两种主要的类型:食管腺癌（esophageal adenocarcinoma,EAC）和食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma,ESCC）。其中ESCC是全世界最常见的食管癌,其在亚洲/东方国家的发病率最高。食管癌的早期诊断能提高治愈机会。尽管近些年来手术、靶向药物、新辅助治疗等各种手段得到极大发展,但食管癌具体致病机制十分复杂,依旧不明确,其晚期预后仍十分不良。因此,探寻食管癌的发病机制,对于早期诊断及开发特效药物或治疗方法,有着非常重要的意义。肌成束蛋白1（fascin actin-bundling protein 1,FSCN1）的肌动蛋白捆绑功能已经在癌症的发生发展中有所研究,但其新被发现的RNA结合蛋白的功能,仍未有报道。本研究预实验发现,FSCN1确实有RNA结合蛋白的功能,且能够影响食管癌的发生发展,这一新发现与以往FSCN1的肌动蛋白捆绑功能完全不同。本人据此提出科学假说:FSCN1通过其RNA结合蛋白的功能,在食管癌发生发展过程中发挥作用。在本研究中,通过高通量测序、体内和体外实验对此科学假说进行探索。研究方法:（1）采用高通量测序和RNA免疫沉淀方法,研究ESCC细胞系中干扰FSCN1后的转录组变化情况,和与FSCN1结合的RNA情况,筛选靶基因。（2）采用实时荧光定量PCR、Western Blot等技术,验证筛选结果。（3）在体外培养的ESCC细胞系中,采用过表达质粒和小干扰RNA的方法,结合CCK8、Ed U染色、TUNEL染色、实时荧光定量PCR、Western Blot、划痕实验、Transwell实验、克隆形成实验等技术,对FSCN1和相应的靶基因进行干预,探究其调节机制。（4）采用裸鼠进行荷瘤实验,验证体外实验的结果。研究结果:（1）全转录组基因高通量测序和RNA免疫沉淀发现FSCN1能够与PTK6的m RNA前体（pre-m RNA）结合,抑制PTK6蛋白表达。在ESCC的两种细胞系中,利用FSCN1小干扰RNA和过表达质粒验证,发现干扰FSCN1能够促进PTK6蛋白表达,过表达FSCN1则相反。（2）构建PTK6的pre-m RNA相应的内含子区域阶段突变体,发现T2区域是PTK6的pre-m RNA与FSCN1结合的区域。在体外培养的ECA-109细胞系中,发现在细胞系中表达PTK6-T2能够阻断FSCN1对PTK6蛋白表达的抑制作用。（3）在体外培养的ECA-109细胞系中,发现表达PTK6-T2后能够阻断FSCN1过表达导致的细胞增殖的增强、凋亡的减少、迁移的增强和侵袭的增强作用。（4）发现FSCN1通过抑制PTK6的表达,导致PTK6下游的p AKT和p GSK3β升高。（5）裸鼠荷瘤实验发现,FSCN1过表达能够引起的肿瘤体积和重量的显著增加,而表达PTK6-T2后,能够显著阻断这一现象。（6）检测荷瘤实验的肿瘤组织发现,FSCN1过表达能够显著降低PTK6的蛋白水平、抑制细胞凋亡、促进细胞增殖,而表达PTK6-T2后,能够显著阻断这一现象。研究结论:本研究证实了FSCN1的一个新作用:FSCN1作为RNA结合蛋白,与PTK6的pre-m RNA的T2位置结合,抑制PTK6的蛋白表达,从而增强下游的AKT/GSK3β信号通路,发挥促进食管癌细胞进展的作用。
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