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既往研究表明,表观遗传学修饰在胚胎神经发育、成体神经发生和神经系统疾病中发挥重要调控作用。RNA修饰是表观遗传学修饰的重要组成部分,广泛分布于信使RNA(mRNA),转运RNA(tRNA),核糖体RNA(rRNA)及其他非编码RNA,其中mRN A上的修饰类型较为丰富,包括N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine,m6A),5-甲基胞嘧啶(5-methylcytosine,m5C),N1’-甲基腺嘌呤(N1-methyladenosine,m1A),N3-甲基胞嘧啶(N3-methylcytidine,m3C)等。RNA 碱基腺嘌呤(adenosine,A)可被RNA甲基化酶(Mettl3,Mettl14,Wtap)催化为m6A;m6A在RNA去甲基化酶(FTO,Alkbh5)的作用下脱甲基为无修饰的腺嘌呤。近年来的研究证实,m6A修饰参与了多种生物学过程,调控神经系统功能,与神经发育和神经系统疾病密切相关。肥胖相关蛋白FTO具有铁和α-酮戊二酸依赖的双加氧酶活性,并被证明具有RNA去甲基化功能。我们之前的研究初步揭示了 FTO对成体神经发生的具有调控作用,但是关于FTO在体内和体外调控成体神经发生的作用与分子机制并不明确。本研究采用神经干细胞(Neural stem cells,NSCs)特异性标记物启动子(Nestin-Cre和Nestin-CreERT2)工具小鼠,分别与FTOf/loxp小鼠杂交,获得神经干细胞特异性条件敲除小鼠(下文简称为:cKO小鼠)。采用细胞生物学、免疫荧光染色和行为学等技术分析了神经干细胞特异性敲除FTO对成体神经发生和小鼠学习记忆能力的影响。同时,我们在体外分离培养了 FTO特异性敲除的成体神经干细胞(Adultneural stem cells,aNSCs),并对其增殖和分化能力进行了研究。为了研究FTO调控成体神经发生的分子机制,我们进行了 RNA-seq。结果表明,NSCs特异性敲除FTO促进aNSCs的增殖能力,并使aNSCs更倾向于分化为神经元,但是新生神经元的突触发育异常,树突长度及复杂度显著下降。Morris水迷宫实验和条件恐惧实验发现,cKO小鼠学习能力、记忆能力明显下降。RNA-seq结果表明,aNSCs中FTO的敲除导致细胞之间信号传导相关基因表达上调,胚胎发生、细胞发育相关基因表达下调。基因本体分析发现FTO特异性敲除后,aNSCs中JAK/STAT信号通路异常,提示JAK/STAT可能是FTO调节成体神经发生的靶向通路。且Western结果显示,磷酸化的Stat3表达量在cKO aNSCs中显著上调。通过本研究,进一步明确了 FTO在成体神经发生中的调节作用,揭示了其发挥作用的分子机制。