【摘 要】
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目的:肝癌是全球第四大癌症相关死因,肝细胞癌是肝癌的主要形式,约占75%-85%。手术切除是肝癌最有效的治疗手段。然而,大都数肝癌恶性度高、容易复发等特点导致其预后较差。目前对于以上导致不良预后的确切分子机制尚不完全清楚。对肝癌发生发展的深入探索,可以增强我们对肿瘤相关机制的理解,有助于发现有效的HCC治疗策略。大量研究证明DNA拓扑异构酶II-alpha（TOP2A）参与细胞的多种生理活动,在肿
【基金项目】
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山西省自然科学基金“单细胞三重组学测序对于肝细胞癌遗传同质性和异质性的相关研究（编号:201901D111404）”；
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目的:肝癌是全球第四大癌症相关死因,肝细胞癌是肝癌的主要形式,约占75%-85%。手术切除是肝癌最有效的治疗手段。然而,大都数肝癌恶性度高、容易复发等特点导致其预后较差。目前对于以上导致不良预后的确切分子机制尚不完全清楚。对肝癌发生发展的深入探索,可以增强我们对肿瘤相关机制的理解,有助于发现有效的HCC治疗策略。大量研究证明DNA拓扑异构酶II-alpha（TOP2A）参与细胞的多种生理活动,在肿瘤的发生、发展、转移中发挥一定的作用。本文旨在探索TOP2A在肝细胞癌发生、发展中的作用,从而为临床早期诊断HCC提供新型肿瘤标志物。方法:1.下载GEO和TCGA的肝癌数据集并进行分析,确定TOP2A的差异表达;2.通过UALCAN数据库,获取TOP2A表达与HCC患者临床病理特征和患者生存预后之间的关系;3.探究STRING、Linkedomics、cBioPortal、GDSC等数据库,对数据库中TOP2A共表达基因进行功能和通路富集、免疫相关性等进行分析;4.筛选合适肝癌细胞系（Bel7404和HepG2）,构建沉默TOP2A的细胞模型;5.将siTOP2A、si NC分别转染至Bel7404和HepG2两种肝癌细胞系中,转染48h后,评估沉默TOP2A后对肝细胞癌细胞增殖活性、周期进程和凋亡的影响。结果:1.基于GEO和TCGA结果,与对照组相比,TOP2A在肝癌组织中显著高表达;2.TOP2A的表达与HCC恶性程度和不良分子事件相关;3.通过对共表达分析结果进行注释,结果表明TOP2A的表达对于调节细胞周期和氨基酸代谢的通路至关重要,在HCC患者中具有重要意义;4.TOP2A在细胞周期调控、DNA损伤修复、细胞增殖和凋亡等过程发挥作用;5.TOP2A基因在HCC中的突变频率为8%,包括错义突变（0.6%）,截断突变（0.6%）,扩增（0.86%）,深度缺失（0.29%）等。此外,结果提示肝癌中TOP2A CNV改变的高发和早期事件;6.TOP2A表达与免疫细胞浸润和肿瘤纯度之间正相关;7.实验结果显示,TOP2A在Bel7404和HepG2细胞系中表达最高,因此选用该细胞株进行后续实验;与si NC对照组相比,TOP2A基因敲除可降低细胞增殖活性,阻滞细胞周期,促进细胞凋亡。结论:1.TOP2A在肝细胞癌中异常高表达,且与HCC患者临床病理特征、生存期等显著相关,并在细胞周期进程、染色体分离等过程中表现出一定生物学作用;与免疫细胞浸润密切相关。2.在肝细胞癌中TOP2A可以通过影响周期进程,从而促进细胞增殖,抑制细胞凋亡,其在肝细胞癌的发生发展中起着重要作用。
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