他汀类代谢相关基因多态性与河南汉族人群缺血性脑卒中预后的相关性研究

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背景脑卒中已成为我国成年居民首位死亡原因,其中缺血性脑卒中约占所有脑卒中的80%左右。他汀类是缺血性脑卒中二级预防的主要药物之一。研究表明,不同个体对于他汀的反应不同,主要与他汀转运体及代谢酶的活性有关。他汀类药物转运体主要包括:1.有机阴离子转运体1B1(organic anion-transporting polypeptides 1B1,OATP1B1),由有机阴离子转运蛋白家族1B1(solute carrier organic anion transporter family member 1B1,SLCO1B1)基因编码,主要位于肝脏细胞基底膜外侧,从门静脉中摄取他汀转运至肝脏内;2.另一类是利用ATP供能的ABC超家族(superfamily of ATP-binding cassette(ABC)transporters),其中G亚家族第2成员(ABCG2)主要承担将他汀代谢产物由肝细胞排出至胆汁中。阿托伐他汀主要经过细胞色素P450 3A4(cytochrome P450 3A4,CYP3A4)和细胞色素P450 3A5(CYP3A5)代谢。而瑞舒伐他汀主要由原型排泄,不受CYP3A4和CYP3A5影响。研究表明,CYP3A4、CYP3A5、SLCO1B1及ABCG2基因多态性可影响他汀的药代动力学,与他汀调脂效果及不良反应相关。但是CYP3A4、CYP3A5、SLCO1B1和ABCG2基因多态性与缺血性脑卒中预后的相关性尚未见到报道。目的本研究旨在阐述河南汉族急性缺血性脑卒中患者住院期间他汀治疗现状,分析二级预防他汀依从性及影响因素,探讨CYP3A4、CYP3A5、ABCG2及SLCO1B1基因多态性与河南汉族人群急性缺血性脑卒中预后的相关性,为缺血性脑卒中二级预防个体化治疗提供依据。方法1.建立缺血性脑卒中数据库及生物样本库:连续纳入郑州大学第一附属医院2014年1月-2016年12月神经内科发病3天内的并签署知情同意书的河南汉族急性缺血性脑卒中患者,由专门培训的神经内科住院医师将临床资料登记在缺血性脑卒中数据库。于次日清晨空腹状态下采集外周静脉血5 ml于乙二胺四乙酸(ethylene diamine tetraacetic acid,EDTA)抗凝管中。使用中量全血基因组DNA提取试剂盒提取DNA,放入缺血性脑卒中生物样本库。由未参与登记的神经内科住院医师于本次缺血性脑卒中发病后3月、6月及1年时对患者进行电话或门诊预约随访,记录患者在随访期间的用药、生化检查、主要血管事件及死亡。随访时使用改良Ranking量表(modified Rankin scale,mRS)评价患者预后,1年随访时mRS≤1分定义为预后良好,mRS≥2分定义为预后不良。2.他汀类在急性缺血性脑卒中患者住院期间治及二级预防的应用现状:回顾性分析缺血性脑卒中数据库中的急性缺血性脑卒中患者住院期间他汀治疗情况。采用使用服药天数所占比例(proportion of days covered,PDC)来评价他汀类依从性。将PDC≥80%定义为依从性良好,PDC<80%定义为依从性不良。将1年随访时他汀依从良好作为因变量,采用多因素logistic回归模型分析与因变量相关的因素。3.SLCO1B1及ABCG2基因多态性与河南汉族人群急性缺血性脑卒中预后的相关性研究:选取缺血性脑卒中生物样本库中的患者DNA样本,采用多重高温连接酶检测反应(improved multiple ligase detection reaction,iMLDR)技术平台方法对所选取的SLCO1B1 521T>C、SLCO1B1 388A>G、ABCG2 34G>A及ABCG2421C>A等位点进行基因分型。采用SPSS 22.0软件(SPSS Inc.,Chicago,IL,USA)对数据进行统计学处理。采用二分类logistic回归模型分析SLCO1B1 521T>C、SLCO1B1 388A>G、ABCG2 421C>A和ABCG2 34G>A位点的各基因型与1年随访时预后不良的关联,以及校正传统危险因素后的优势比(odds ratio,OR)及95%置信区间(confidence interval,CI)。应用R计算环境里genetics包中的HWE.chisq函数计算研究人群基因型分布是否符合Hardy-Weinberg平衡。采用广义多因子降维法分析基因-基因交互作用。4.CYP3A4及CYP3A5基因多态性与河南汉族人群急性缺血性脑卒中预后的相关性研究:选取缺血性脑卒中生物样本库中的患者DNA样本,采用iMLDR技术平台方法对所选取的CYP3A4*1G和CYP3A5*3位点进行基因分型。应用R计算环境里genetics包中的HWE.chisq函数计算研究人群基因型分布是否符合Hardy-Weinberg平衡。采用SPSS 22.0软件对数据进行统计学处理。采用二分类logistic回归模型分析CYP3A4*1G和CYP3A5*3的各基因型与1年随访时预后不良的关联,以及校正传统危险因素后的OR及95%CI。采用广义多因子降维法分析基因-基因交互作用。结果1.他汀类在急性缺血性脑卒中患者住院期间及二级预防的应用现状:共纳入患者795例,平均年龄为59.19(12.17)岁,男性患者544例(68.4%)。住院期间,624例(78.5%)患者接受了高强度他汀治疗(阿托伐他汀40-80mg/天或者瑞舒伐他汀20mg/天),171例(21.5%)患者接受了中强度他汀治疗(阿托伐他汀10-20 mg/天或者瑞舒伐他汀5-10mg/天)。共有731例患者完成了1年随访,其中646例(88.4%)患者他汀依从性良好。2.SLCO1B1及ABCG2基因多态性与河南汉族人群急性缺血性脑卒中预后的相关性:总共纳入622例急性缺血性脑卒中患者,平均年龄为63.71(11.62)岁,其中男性433例(69.3%)。在1年随访时,449例患者预后良好(mRS≤1),173例预后不良(mRS≥2)。二分类logistic回归分析显示,校正传统危险因素后,只有ABCG2 34GA基因型(共显性模型,OR=0.55,95%CI,0.36-0.85,P=0.007)和GA+AA基因型(显性模型,OR=0.65,95%CI,0.44-0.98,P=0.039)与1年预后良好相关;而ABCG2 421C>A、SLCO1B1 521T>C和SLCO1B1 388A>G基因型与1年预后无相关。3.CYP3A4及CYP3A5基因多态性与河南汉族人群急性缺血性脑卒中预后的相关性:总共纳入433名急性缺血性脑卒中患者进行统计分析,其中平均年龄为62.34(11.03)岁,男性302例(69.7%)。在1年随访时,308例预后良好(mRS≤1),125例预后不良(mRS≥2)。校正传统危险因素后,CYP3A4*1G/*1G基因型与1年预后不良相关(共显性模型:OR=2.92,95%CI,1.07-7.98,P=0.037;隐性模型:OR=3.37,95%CI,1.26-9.04,P=0.016);而CYP3A5*3与1年预后不良无相关。结论1.河南汉族人群中,78.5%的急性缺血性脑卒中患者于住院期间接受了高强度他汀治疗。在完成1年随访的生存患者中,88.4%的患者他汀依从性良好。2.河南汉族人群中,ABCG2 34G>A与急性缺血性脑卒中的1年预后良好可能相关。3.河南汉族人群中,CYP3A4*1G与急性缺血性脑卒中的1年预后不良可能相关。
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