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研究背景:
2型糖尿病、肥胖、高血压等慢性代谢性疾病是遗传与环境因素共同作用的结果。一方面，随着生活水平的提高和生活方式的改变，慢性代谢性疾病的患病率急剧上升，成为主要的疾病负担。而另一方面，遗传差异导致同样的环境因素下个体对疾病的易感性不同。因此，研究遗传和环境因素在慢性代谢性疾病发生发展中所起到的作用，对于阐明疾病的发病机理以及建立有效的人群早期预防和干预措施具有十分重要的意义。目前全基因组关联研究策略在欧洲人群中发现了一系列与慢性代谢性疾病发病风险相关的遗传易感位点，但这些遗传易感位点在中国人群中作用尚不清楚。而饮酒等生活方式对慢性代谢性疾病的影响在中国人群中也缺乏大规模的人群研究。考虑到东西方人群在遗传结构以及生活方式上的显著差异，有必要在中国人群中进行慢性代谢性疾病的遗传关联分析和流行病学研究，阐明疾病危险因素，并探寻其作用机理。
研究目的:
1)研究MTNR1B、GLIS3、CRY2，MADD、ADRA2A、PROX1、FADS1,C2CD4B、IGF1、IRS1等基因上或附近的遗传变异在中国汉族人群中与2型糖尿病、空腹血糖受损以及相关数量性状的关联关系，并探寻潜在的作用机理；
2)研究FGF5、CYP17A1、MTHFR、ZNF652、PLCD3、ATP2B1、c10orf107等基因上或附近的遗传变异在中国汉族人群中与血压以及高血压发病风险的关联关系；
3)FTO基因上的遗传变异在亚洲人群中对肥胖、2型糖尿病以及肥胖相关数量性状的荟萃分析及系统综述；
4)中国中老龄人群中饮酒与2型糖尿病、空腹血糖受损以及炎性因子、脂肪因子的关联关系。
研究方法:
本研究为《中国老龄人口营养健康状况调查》的子项目。该调查在3289名50-70岁来自北京和上海的城乡居民中收集了人口统计学信息、生活方式、体检数据和膳食信息，并检测了血糖、血脂、炎性因子、脂肪因子等血液生化指标。我们在其中3210名中国汉族居民中对MTNR1B、GLIS3、CRY2等17个基因区域上的18个遗传多态性位点进行了基因分型和遗传关联分析。通过问卷收集了有关饮酒总量、类型以及频度的信息，并采用多元回归模型分析饮酒与2型糖尿病、空腹血糖受损以及炎性因子、脂肪因子的关联关系。同时，对PubMed数据库进行了搜索，并人工筛选出在亚洲成年人群中进行的有关FTO基因与肥胖、2型糖尿病或肥胖相关数量性状的遗传关联研究，使用再次分析数据进行荟萃分析。
研究结果:
1)MTNR1B-rs10830963在上海人群中与空腹血糖、糖化血红蛋白和胰岛β细胞功能指标HOMA-B显著相关，而在北京人群中不相关。荟萃分析表明MTNR1B-rs10830963对空腹血糖的效应值在中国上海汉族人群与其他亚洲人群之间不存在差异。MTNRlB-rs10830963与2型糖尿病(OR[95％CI]=1.05[0.90-1.23]，P=0.54)、胰岛素敏感性指数(HOMA-S)以及睡眠状况不相关；
2)GLIS3-rs7034200与空腹血糖、胰岛β功能指数HOMA-B以及2型糖尿病发病风险（OR[95%CI]=1.27[1.09-1.49]，P=0.003）显著相关。值得注意的是，进一步控制HOMA-B后GLIS3-rs7034200与2型糖尿病的关联关系被明显削弱并不再显著，且孟德尔随机化析因分析显示该关联关系主要是通过HOMA-B介导的。此外，本研究还发现CRY2-rs11605924与高血糖（空腹血糖受损或2型糖尿病）发病风险边缘性显著(OR[95%CI]=1.15[1.01-1.30]，P=0.04)；
3)FGF5、CYP17A1和MTHFR基因上或附近的遗传变异与收缩压、舒张压或高血压发病风险显著相关，且FGFS-rs16998073的效应值最强（收缩压：β=1.97mmHg，P=0.0006，舒张压：β=0.95mmHg，P=0.0008，高血压：OR[95%CI]．=1.36[1.16-1.60]，P=0.0001）。本研究人群中FGF5-rs16998073作用于收缩压和高血压发病风险的效应值显著大于欧洲人群。该4个遗传变异与血压和高血压发病风险的关联关系独立于肥胖、腰围、hsCRP等传统高血压风险因素，并且存在显著的累加效应。然而，这些遗传变异的效应值较弱，全部8个遗传变异一共解释了人群血压总变异的1.11-1.17%;
4)本研究对33个亚洲人群再次分析的数据进行了荟萃分析，研究结果提示FTO基因与肥胖(OR[95%CI]=1.25[1.19-1.31]，P=9.00E-19)、超重(OR【95%CI]=1.13[1.09-1.17]，P=1.04E-11)及BMI、腰围、臀围、腰臀比、体脂含量等肥胖相关数量性状均显著相关。本研究还发现FTO基因与2型糖尿病的患病风险显著相关（OR[95%CI]=1.15[1.09-1.24]，P=2.82E-8），并且在控制了BMI后该关系稍有削弱但仍然显著(OR[95%Cl]=1.11[1.05-1.16]，P=4.06E-5)。FTO基因的作用在东亚和东南亚人群与南亚人群之间以及男女性之间均不存在显著差异。此外，FTO基因与2型糖尿病、BMI以及臀围的关联关系存在一定的异质性，分组分析发现该异质性主要由实验设计的不同以及人群平均年龄和BMI的差异造成的；
5)中国中老龄女性中饮酒与糖尿病患病风险负相关(OR[95%CI]=0.41[0.22-0.78])。而在男性中，饮酒与高血糖（空腹血糖受损或2型糖尿病）呈J型相关关系：相比不饮酒者，少量和过量饮酒者的校正比值比分别为1.36(1.02-1.82)和1.50(1.04-2.15)。分层分析结果表明，相比不饮酒，适量并且高频率的饮酒（≥5次/周）能降低罹患高血糖的风险(OR[95%CI]=0.61[0.37-0.98])，而白酒型的饮酒方式则增加罹患高血糖的风险(OR[95%CI]=1.47[1.09-1.98])。
研究结论:
1)GLIS3是中国汉族人群中—个重要的2型糖尿病易感基因，并且其对于2型糖尿病和空腹血糖受损的影响主要是通过损伤β细胞功能实现的。此外，本研究还提示MTNR1B基因在调控空腹血糖和胰岛细胞功能中起到重要的作用，以及CRY2-rs11605924与高血糖发病风险存在边缘性显著的关联关系；
2)FGF5、CYP17A1和MTHFR基因区域的遗传变异能单独且协同地影响血压，增加高血压发病风险。研究还提示中国汉族人群中该3个基因座的作用大于欧洲白种人群，但还需要更多的研究进一步证实；
3)亚洲人群中FTO基因与肥胖、2型糖尿病发病风险以及肥胖相关表型显著相关，并且其效应值与欧洲人群中相似。FTO与2型糖尿病的作用部分独立于BMI;
4)在中国中老龄男性人群中饮酒与高血糖J型相关，而在女性中饮酒与2型糖尿病的患病风险负相关。在中国人群中适量饮酒是否能够降低患糖尿病的风险还需要进一步的研究证据。