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交叉偶联反应作为重要的有机合成手段,在药物合成领域中受到了充分的关注,并被广泛应用于大量复杂药物合成工艺的关键步骤之中,取得了令人瞩目的成绩。其中,氯代芳烃由于其价格低廉、品类繁多等特点一直是交叉偶联反应理想的底物。然而由于该类化合物中C-Cl键的活化难度较高,往往需要昂贵的高活性配体进行促进,因而大大限制了其在药物合成中的应用。机械化学作为一种新兴的绿色化学反应手段,可在无溶剂或微溶剂环境中促进非均相化学反应高效进行,并可实现部分常规溶液环境中难以发生的转化。而近年来该领域中引入的微量液体辅助研磨技术(Liquid-Assisted Grinding,LAG)通过向体系内加入微量的液体,在反应中表现出提高反应效率,增强反应选择性等LAG效应,大大拓展了机械合成反应的适用范围,已逐渐成为该学科的主要研究手段之一。本论文从前期研究中发现的1滴MeOH(20μL)加速的机械化学Suzuki-Miyaura偶联反应现象出发,围绕LAG技术在惰性氯代芳烃参与的交叉偶联反应中的作用机理及应用拓展方面展开研究。通过对该现象的研究,提出并验证在机械化学LAG过程中,所加液体可通过干预反应机理的方式产生LAG效应的观点,特别是在过渡金属催化反应中,所加液体可作为配体参与催化物种的活性调节,从而对反应效果产生影响。本论文内容共分七章,其中第三至六章为研究部分,主要根据现象的发现-解析-拓展-应用四个方面进行编排。主要内容如下:1)绪论部分围绕课题的研究背景、目的与意义展开,对课题研究方案、预期目标和论文基本框架进行简单介绍。随后,文献综述部分对机械化学发展历程,主要研究方法,以及其在有机合成领域中的应用进行简单概述,着重对LAG技术在机械有机合成领域中的研究进展进行评述,并结合本组之前发表的研究工作提出“在过渡金属催化反应中,LAG添加剂可作为配体参与催化物种的活性调节,从而产生LAG现象”的观点。2)通过LAG技术实现氯代芳烃参与的高效机械化学Suzuki-Miyaura偶联反应。反应采用廉价易得且存放稳定的PCy3·HBF4为配体源,在仅加入1滴MeOH进行研磨的情况下,反应收率从38%提升至95%。首次实现了机械化学环境下C-Cl键高效活化交叉偶联反应。3)通过机理研究发现MeOH以配体形式加速氧化加成反应,实现高效C-Cl键活化过程。笔者通过实验对MeOH的量度方式进行了探讨,发现本例中MeOH本质上作为反应物参与转化,其与反应底物之间存在化学计量数关系,而非机械化学领域中常用的体积-质量比(η值)关系。随后根据动力学实验及控制实验,提出MeOH加速C-Cl键氧化加成反应机理,并根据该机理发现在机械化学环境中Suzuki-Miyaura偶联反应可以通过与溶液环境中类似的Pd/PCy3(1:1)体系进行促进。4)通过对不同交叉偶联反应作为模型进行研究,发现该MeOH加速的机械化学C-Cl键活化策略可以拓展至部分氯代芳烃参与的交叉偶联反应中。该部分研究分别以Buchwald-Hartwig胺化反应,Mizoroki-Heck偶联反应,羰基α-位直接芳基化反应等为模型,对不同类型偶联试剂对MeOH加速的C-Cl键活化策略的影响进行了探讨。结果发现,在强配体存在下,MeOH对C-Cl键活化的加速能力会被明显干扰,直至失活。此外,部分反应在C-Cl键活化之外的步骤发生了阻滞,以至于其催化循环无法顺利完成。5)MeOH加速的C-Cl键活化策略在药物及其中间体合成中的应用。该部分研究MeOH加速的C-Cl键活化策略合成了沙坦联苯、芬布芬等药物及中间体,并对其在机械化学环境中放大可能性进行了探讨。在此基础上,对机械化学LAG研究成果反馈于溶液反应的可能性进行了讨论,通过实验发现MeOH为溶剂同样能够在溶液环境中形成高活性催化体系,其活性明显高于常用溶剂(THF、dioxane等)。通过本论文研究,发展了一类由LAG技术促进的机械化学C-Cl键活化策略,并利用该策略实现了高效机械化学Suzuki-Miyaura偶联反应及Buchwald-Hartwig胺化反应;证明了在过渡金属催化反应中,LAG添加剂可作为配体参与催化物种的活性调节,从而产生LAG现象的观点。此外,本研究还发现LAG技术可作为一种溶剂效应研究手段,为阐明溶液反应中溶剂分子与反应活性之间的关系,以及进一步提升溶液反应效率提供帮助。