第一章低剂量培哚普利和厄贝沙坦联合治疗对扩张型心肌病大鼠心功能及预后的影响背景：扩张型心肌病（DCM）的主要危害是慢性心力衰竭（CHF）。联合应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs），血管紧张素Ⅱ1型受体阻滞剂（ARBs）治疗CHF可以使患者额外受益。将ACEIs和ARBs的常用治疗心衰剂量减半后，再联合治疗DCM的CHF可否获得更好的近期和远期疗效，值得探讨。本研究通过联合培哚普利和厄贝沙坦治疗DCM大鼠，验证这一设想。目的：观察低剂量培哚普利和厄贝沙坦联合治疗对DCM大鼠心功能及预后的影响。方法：腹腔注射阿霉素建立SD大鼠DCM模型。然后将大鼠分为4组进行干预：正常大鼠组（n=14），予蒸馏水灌胃。DCM大鼠随机分为DCM对照组（n=26），予蒸馏水灌胃；单用培哚普利组（n=24），予培哚普利2mg.kg^-1.d^-1灌胃；培哚普利联合厄贝沙坦组（n=24），予以培哚普利1mg.kg^-1.d^-1及厄贝沙坦25mg.kg^-1.d^-1灌胃。全自动生化分析仪检测血钾、血肌酐；ELISA方法检测血浆脑利钠肽（BNP）水平；彩色超声心动图测定左室射血分数（LVEF），记录每只大鼠的生存时间。结果：（1）各组干预前后血钾、血肌酐水平差异无统计学意义（P＞0.05）。（2）干预前各个DCM组血浆BNP水平均高于正常组（P＜0.05）。与干预前比较，单用培哚普利组、联合治疗组干预后血浆BNP水平均明显下降（P＜0.01）。与单用培哚普利组比较，联合治疗组血浆BNP水平下降更明显（P＜0.01）。（3）干预前各个DCM组LVEF均低于正常组（P＜0.05）。与干预前比较，单用培哚普利组、联合治疗组干预后LVEF均明显升高（P＜0.01）。与单用培哚普利组比较，联合治疗组LVEF升高更明显（P＜0.05）。（4）对数秩检验显示：单用培哚普利组存活期长于DCM对照组（P＜0.05），而短于联合治疗组（P＜0.05）；Cox回归分析显示：联合治疗或单用培哚普利为延长生存期因素，联合治疗作用更明显。结论：（1）DCM大鼠血浆BNP水平增高，LVEF下降。（2）单用培哚普利或培哚普利和厄贝沙坦各减半常用抗心衰剂量联合治疗DCM大鼠，均可降低血浆BNP水平，升高LVEF，延长存活期。（3）联合治疗在改善左室功能及远期预后方面优于单用培哚普利。第二章培哚普利联合厄贝沙坦对扩张型心肌病大鼠心肌AT₁受体、lamin A及NF-κB表达的影响背景：联合ACEIs和ARBs治疗CHF的临床试验较多，但是二者合用的作用机制报道不多。CHF患者存在肾素-血管紧张素系统（RAS）激活；而A型核纤层蛋白（lamin A／C，LMNA）突变或表达缺失可以导致DCM；CHF患者心肌核因子-κB（NF-κB）表达增加。提示心肌血管紧张素Ⅱ1型受体（AT₁Rs）、lamin A／C和NF-κB的表达量改变可能参与DCM的发病机制。ACEIs和ARBs治疗DCM的CHF，是否通过影响上述指标，达到更好疗效，本文就此进行初步探讨。目的：探讨培哚普利联合厄贝沙坦对DCM大鼠心肌AT₁Rs，lamin A的mRNA及NF-κB蛋白表达的调节。方法：DCM动物模型的制备、药物干预分组、LVEF和BNP检测见第一章。RT-PCR方法检测心肌AT₁Rs、lamin A的mRNA表达；心肌切片HE染色后进行病理评分：免疫组化方法检测心肌NF-κB蛋白的表达。结果：（1）与正常组比较，DCM对照组AT₁Rs表达下调（P＜0.05）。与DCM对照组比较，单用培哚普利组、联合治疗组AT₁Rs表达均上调（P＜0.05）。与单用培哚普利组比较，联合治疗组AT₁Rs表达上调更明显（P＜0.01）。（2）与正常组比较，DCM对照组lamin A表达下调（P＜0.05）；联合治疗组lamin A表达水平高于DCM对照组（P＜0.05）。（3）与正常组比较，DCM对照组存在明显心肌病理损害；与DCM对照组比较，单用培哚普利组、联合治疗组心肌病理损害均减轻（P＜0.01）。（4）与正常组比较，DCM对照组心肌NF-κB表达增加（P＜0.05）。与DCM对照组比较，单用培哚普利组、联合治疗组NF-κB表达均减弱（P＜0.05）。与单用培哚普利组比较，联合治疗组NF-κB表达减弱更明显（P＜0.05）。结论：（1）DCM大鼠心肌AT₁Rs及lamin A的表达下调，NF-κB的表达增加，可能参与了DCM的发病机制。（2）单用培哚普利或培哚普利联合厄贝沙坦均能减轻心肌病理损害。（3）单用培哚普利或联合治疗均上调AT₁Rs表达，减弱NF-κB表达；而联合治疗作用更明显伴上调lamin A的表达。联合治疗可能通过影响AT₁Rs、lamin A、NF-κB的表达实现更好的抗心衰疗效。第三章低剂量培哚普利和厄贝沙坦联合治疗扩张型心肌病患者的疗效分析背景：扩张型心肌病（DCM）的预后很差，国内报道症状出现后5年的存活率在65.3％左右。虽然目前治疗DCM有心脏移植、左心室减容术、心脏再同步治疗，但是因为费用昂贵，并不能广泛应用。自上世纪90年代开始，就有临床试验探讨联合应用ACEIs，ARBs治疗CHF是否可以使患者额外受益。至2005年将联合应用ACEIs，ARBs治疗CHF列入治疗心衰指南。但是，至今尚未阐明联合应用ACEIs，ARBs治疗DCM患者的合适剂量。目的：探讨低剂量培哚普利和厄贝沙坦联合治疗DCM患者的疗效及不良反应。方法：选择住院或门诊的DCM患者60例，随机分为常规治疗组（n=30）和联合治疗组（n=30）。两组性别、年龄、病情、病程无差异。常规治疗组治疗方案包括培哚普利4mg／d，联合治疗组治疗方案包括培哚普利2mg／d和厄贝沙坦75mg／d，其余的治疗措施2组一致。全自动生化分析仪检测血钾、血肌酐；ELISA方法检测血浆BNP水平；彩色超声心动图测定LVEF。结果：（1）2组干预后心功能均改善（P＜0.05；P＜0.01），且联合治疗组较常规治疗组心功能改善更明显（P＜0.05）。（2）2组干预后血浆BNP水平均明显下降（P＜0.01），且联合治疗组BNP水平低于常规治疗组（P＜0.05）。（3）2组干预后LVEF均明显升高（P＜0.01），且联合治疗组LVEF高于常规治疗组（P＜0.05）。（4）2组干预前后血钾、血肌酐水平差异无统计学意义（P＞0.05）。结论：（1）单用培哚普利或培哚普利和厄贝沙坦各减半常用抗心衰剂量联合治疗DCM患者，均改善DCM患者心功能，降低血浆BNP水平、升高LVEF。（2）培哚普利联合厄贝沙坦治疗DCM患者，在改善心功能，降低血浆BNP水平、升高LVEF方面优于单用培哚普利，且不增加不良反应。