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骨质疏松症作为现代社会最常见的健康隐患之一,是以全身骨密度(Bone Mineral Density,BMD)降低和骨组织微结构退化为特征的慢性骨骼疾病。为了鉴定骨质疏松症的风险基因和蛋白质,本论文开展了两项研究。研究一:为了挖掘全基因组关联(Genome-wide association,GWA)分析研究数据的潜在价值,研究利用基于基因(Gene-based)的分析方法综合单个基因内包含的SNPs的关联P值而获得该基因与BMD相关的总P值。数据采用骨质疏松症遗传因子(Genetic Factors for Osteoporosis Consortium,GEFOS)研究组公布的两组 GWA 荟萃分析数据(GEFOS2和GEFOS-seq)。由于这两个连续GEFOS研究有很多重复样本,因此为了评估这两个研究之间的一致性,研究计算了相同SNPs或基因的P值的相关性。研究发现Gene-based的GWA研究比SNP水平的分析鉴定了更多显著的BMD关联位点(GEFOS2:51vs.42,GEFOS-seq:45 vs.5),同时也鉴定了更多在两个GEFOS数据之间相互验证的关联位点(47vs.13)。研究发现3个新的基因与BMD关联,包括UBTF(PGEFOS2=1.21E-09,PGEFOS-seq=1.33E-07,QmRNA=2.09E-02)、AAS(PGEFOS2= 1.81E-10>PGEFOS-seq =2.83E-07,QmRNA=4.05E-02)和c11orf 8(PGEFOs-seq=4.96E-07,QmRNA=4.19E-03)。相关分析的结果表明,Gene-based的方法鉴定到的潜在BMD相关变异具有较高的一致性。研究二:为了鉴定与BMD和骨质疏松症的患病风险相关的差异表达蛋白质(Differentially Expressed Proteins,DEPs),研究开展了外周血单核细胞(Peripheral Blood Monocytes,PBMs)的细胞质蛋白质组学研究。研究样本包括30例极高髋部BMD和29例极低髋部BMD的白人男性,色谱-质谱联用技术被用于开展了比较蛋白质组学分析。研究共鉴定到3796个细胞质蛋白,其中16个蛋白质在样本的高、低髋部BMD组之间存在着显著的差异表达(P<0.05),且另有22个蛋白质的差异表达达到边缘显著水平(P<0.1)。其中13个编码DEPs的基因在多组学研究中(蛋白质组学、转录组和基因组)与BMD关联,例如ALDOA(Q多组学=5.51E-03)、MYH14(Q 多组学=2.57E-05)和RAP1B(Q多组学=4.93E-03)基因。后续生物信息学研究表明DEPs富集于单核细胞的增殖、分化和迁移的相关功能。本文通过Gene-based的GWA方法鉴定了3个新的BMD关联候选基因,而通过针对外周血单核细胞的细胞质蛋白组学研究鉴定到了 13个BMD的关联候选蛋白质,进一步揭示了骨质疏松的遗传机制。