【摘 要】
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细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）是由催化亚单位Cdk和调节亚单位Cyclin组成的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,在细胞周期进程中起到重要的调控作用,推动着细胞周期从G1期到S期（DNA复制期）到G2期再到M期（有丝分裂期）的转变。其中CDK4/6是细胞周期的关键调节因子,其控制细胞从生长期（G1期）到DNA复制期（S期）阶段。在雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌中经常观察到CDK4/6活性增加,CDK
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细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）是由催化亚单位Cdk和调节亚单位Cyclin组成的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,在细胞周期进程中起到重要的调控作用,推动着细胞周期从G1期到S期（DNA复制期）到G2期再到M期（有丝分裂期）的转变。其中CDK4/6是细胞周期的关键调节因子,其控制细胞从生长期（G1期）到DNA复制期（S期）阶段。在雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌中经常观察到CDK4/6活性增加,CDKs长期以来被认为是很有希望的药物靶点。帕博西尼是一种高选择性CDK4/6抑制剂,可阻断肿瘤细胞增殖。帕博西尼于2015年2月获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准以IBRANCE的名称上市。帕博西尼被批准与芳香酶抑制剂联合用于患有激素受体阳性（ER+）和内皮依赖性生长激素受体阴性(HER2-)晚期或转移性乳腺癌患者的初始治疗,并与氟维司群联合用于之前进行过内分泌治疗的ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者。本论文对文献中报道的帕博西尼合成工艺进行了调研和分析,在此基础上设计了一条新的合成路线。该路线涉及到帕博西尼关键中间体6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-（甲基亚磺酰基）-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7（8H）-酮的合成。该中间体以硫脲嘧啶为原料,经过甲基化、亲核取代、溴代、亲核取代、Heck反应、酰胺化关环反应、溴代反应、甲硫基氧化反应制备得到。然后6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-（甲基亚磺酰基）-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7（8H）-酮经过取代反应,Heck反应和水处理反应制备得到帕博西尼。这种开发的合成策略的优点包括廉价的起始材料,易于控制的反应条件和环境友好。此外,本论文对关键反应步骤进行了条件优化,简化操作,提高收率,为帕博西尼及其关键中间体的工艺生产提供了一条新的途径。除此之外,本论文对帕博西尼的原研工艺进行了研究,以2,4-二氯-5-溴嘧啶为原料,按照原研路线经过六步反应制备得到帕博西尼,并且对关键步骤的反应条件进行了优化,以及对两条路线进行了比较分析。
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