动脉粥样硬化（Atherosclerosis,AS）是一种典型的慢性炎症性血管病变,是脑血管病、冠心病和外周动脉疾病等缺血性心脑血管病的共同病理学基础,严重危害人类健康。目前,临床上常采用口服降脂或抗炎药物来抑制AS的发展,然而传统的口服药物治疗存在利用率低、见效慢、毒副作用严重等问题。纳米药物递送系统能够增溶药物、提高药物半衰期、改善药物体内分布、降低毒副作用,在临床AS诊断和治疗中具有极大的应用价值和广阔的市场前景。但是,传统的纳米药物递送系统难以被正常的生物机体交互认可,不可避免地被作为“非己”异物被机体清除,难以靶向输送药物到靶病变部位。因此,基于AS病理特点构建具有药物缓释及靶向药物递送功能的仿生纳米药物系统是实现AS高效、安全治疗的关键。本研究基于AS的慢性炎症、病变部位EPR效应及内皮高表达粘附分子的病理特点,利用具有优异生物相容性且可降解的聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）作为纳米载体,负载具有抗AS功能的药物-雷帕霉素（RAP）,制备纳米药物RAPNPs;并进一步协同天然巨噬细胞的免疫逃逸及特异性识别炎症内皮功能,将巨噬细胞膜（MM）包被于RAPNPs纳米药物表面,制备得到巨噬细胞膜包被的仿生纳米药物（MM/RAPNPs）。研究表明MM/RAPNPs具备较好的纳米药物特性,能够实现药物缓释、长效血液循环及高效AS靶向功能;该仿生纳米药物不但能够有效抑制AS发展,还具有较好的治疗安全性。具体而言,主要的研究内容和结论如下:（1）通过纳米沉淀法制备以PLGA为载体负载RAP的纳米药物（RAPNPs）,对RAPNPs进行粒径分析、电位分析、TEM检测及药物载药量和包封率检测,结果表明利用纳米沉淀法能够制备出纳米级别、粒径均一、分散性良好的纳米药物RAPNPs,RAPNPs能够高效增溶RAP药物,实现高效药物包载。进一步采用巨噬细胞膜与纳米药物共挤出的方式制备得到巨噬细胞膜包被的仿生纳米药物（MM/RAPNPs）,随后对MM/RAPNPs进行粒径及电位分析、TEM检测、体外稳定性测试、细胞吞噬共定位、表面膜朝向鉴定、蛋白组成分析、表面特征性蛋白表征及体外药物释放行为研究。结果表明通过共挤出技术能够成功制备MM/RAPNPs;MM/RAPNPs具有典型的原位膜“核-壳”结构、均一纳米粒径、良好的分散特性并在水溶液中具有较好的稳定性;此外,MM/RAPNPs较好地保留原始巨噬细胞膜上的蛋白组成及特征性功能蛋白（整合素α4β1、CD47）;体外药物释放行为研究表明,MM/RAPNPs能够实现RAP药物从纳米载体中缓慢释放,与RAPNPs相比MM/RAPNPs能够在一定程度上进一步减缓药物的释放,从而实现长效药物释放效用。（2）对制备得到的仿生纳米药物MM/RAPNPs进行体外血液相容性及功能验证研究。体外溶血实验证明MM/RAPNPs不会引起溶血;检测血浆中血小板α颗粒膜蛋白浓度表明,MM/RAPNPs不会引起血小板的激活,证明MM/RAPNPs具有较好的血液相容性。蛋白吸附实验表明,得益于巨噬细胞膜包被后的功能化表面,MM/RAPNPs能够有效降低血清中“蛋白冠”形成,从而促进纳米药物在体内维持良好的稳定性及优良的功能特性。体外巨噬细胞摄取实验显示巨噬细胞对纳米粒子的摄取展现出时间依赖特性。在4 h共孵育实验评价中,相比于MM/DiDNPs纳米粒子组,巨噬细胞对DiDNPs纳米粒子的摄取量高出约2.3倍。该结果表明,与没有巨噬细胞膜包被的纳米粒子相比,表面覆有巨噬细胞膜的纳米粒子能够显著抑制巨噬细胞的摄取,其展现出抑制免疫系统清除的潜能。体外炎症内皮细胞吞噬实验证明,巨噬细胞膜的包被能够显著增强炎症内皮对纳米粒子的吞噬作用,表明MM/RAPNPs具备靶向AS病变部位炎症内皮的潜能。进一步的体外抗巨噬细胞及平滑肌细胞增殖实验表明,MM/RAPNPs仿生纳米药物与裸药RAP一样具有高效抗巨噬细胞及平滑肌细胞增殖效用。总体来讲,巨噬细胞膜包被的仿生纳米药物具备较好的血液相容性,其能够抑制巨噬细胞的吞噬、增强炎症内皮细胞摄取并能够有效抑制巨噬细胞和平滑肌细胞的增殖。（3）通过体内动物实验对MM/RAPNPs治疗AS的效果及治疗安全性进行了研究。小鼠体内实验结果表明,与未被修饰的纳米粒子相比,巨噬细胞伪装的纳米粒子的血液循环时长显著增加。说明巨噬细胞膜在纳米粒子表面的包被能够躲避免疫系统对纳米粒子的清除,为MM/RAPNPs仿生纳米药物在AS病变部位的富集奠定基础。巨噬细胞膜的包被能够提高纳米粒子对AS病变部位的靶向能力。在用高脂饲养的ApoE^-/-小鼠AS模型中,巨噬细胞膜包被的纳米粒子具有更好的AS病变部位靶向识别能力。半体内荧光成像结果表明,巨噬细胞膜包被的纳米粒子在AS病变部位的蓄积能力是裸纳米粒子的2.2倍。并且与裸的纳米粒子相比,在相同时间内巨噬细胞包被的纳米粒子能够减少其在肝脏、肾脏和肺的蓄积。在对高脂饲养的ApoE^-/-小鼠AS模型治疗中,巨噬细胞膜包被的纳米药物能够有效抑制AS的发展。经MM/RAPNPs仿生纳米药物治疗一个月后,主动脉血管中斑块面积显著降低,仅在主动脉根部AS斑块易发区观察到较小斑块,主动脉中的斑块面积占比降低至约6.59%,显著地改善主动脉弓等易发部位斑块的发展。进一步主动脉根部切片表征结果显示:MM/RAPNPs仿生纳米药物能够显著抑制斑块内部脂质的沉积、胶原蛋白的含量,从而显著改善斑块恶化情况;并且仿生纳米药物的治疗还能够显著抑制斑块内坏死核形成、MMP-9的表达水平并维持斑块部位内皮的完整性,从而维持斑块的稳定性。此外,仿生纳米药物的治疗能够减少斑块中巨噬细胞及平滑肌细胞的数量,表明仿生纳米药物能够抑制斑块中巨噬细胞及平滑肌细胞的增殖从而抑制AS的发展。最后,小鼠体内长期用药生物安全性评价结果显示:MM/RAPNPs仿生纳米药物不会对机体产生严重的毒副作用,具有优异的生物相容性,这对发展其作为慢性血管疾病长期治疗制剂提供了安全保障。综上所述,MM/RAPNPs仿生纳米药物具备纳米药物的优良纳米特性,能够高效增溶药物,实现药物缓释。此外,仿生纳米药物进一步协同巨噬细胞膜免疫逃逸功能和主动靶向AS病变部位的功能,使MM/RAPNPs仿生纳米药物能够实现长效血液循环及靶向AS药物递送,从而显著抑制AS斑块的发展,实现安全、高效的AS治疗效用。