【摘 要】
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研究背景:病理性心肌肥厚是心脏超负荷时发生的一种损伤反应,干预不及时会进一步发展成心力衰竭。能量代谢紊乱是影响心肌肥厚的重要因素,当发生心肌肥厚时,糖酵解增加,丙酮酸代谢异常,葡萄糖氧化供能减少,这种能量代谢的改变加重心功能障碍,促进心力衰竭进展。线粒体乙醛脱氢酶2（Aldehyde dehydrogenase 2,ALDH2）主要表达在线粒体,通过代谢4-羟基壬烯醛（4-Hydroxynonen
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研究背景:病理性心肌肥厚是心脏超负荷时发生的一种损伤反应,干预不及时会进一步发展成心力衰竭。能量代谢紊乱是影响心肌肥厚的重要因素,当发生心肌肥厚时,糖酵解增加,丙酮酸代谢异常,葡萄糖氧化供能减少,这种能量代谢的改变加重心功能障碍,促进心力衰竭进展。线粒体乙醛脱氢酶2（Aldehyde dehydrogenase 2,ALDH2）主要表达在线粒体,通过代谢4-羟基壬烯醛（4-Hydroxynonenal,4-HNE）在多种心血管疾病中发挥保护作用。有文献研究表明,ALDH2可影响能量代谢关键调控蛋白,如AMP依赖的蛋白激酶（AMPK）、Sirtuin1（Sirt1）等。尚无文献报道ALDH2是否调控病理性心肌肥厚中的能量代谢及其相关机制。心肌肥厚中能量代谢的改变受关键代谢酶的调控,其中二氢硫辛酸转乙酰化酶（Dihydrolipoamide Acetyltransferase,DLAT）是丙酮酸脱氢酶复合体（pyruvate dehydrogenase complex,PDC）的组成部分,调控丙酮酸转化生成乙酰辅酶A（Acetyl-CoA）,连接糖酵解和三羧酸循环,影响线粒体能量稳态,但其对心肌肥厚的作用尚不清楚。研究目的:1.明确ALDH2对病理性心肌肥厚及其能量代谢紊乱的作用;2.阐明ALDH2参与病理性心肌肥厚的分子机制是否与调控能量代谢关键酶DLAT有关;3.确定靶向干预DLAT对ALDH2缺失时心肌肥厚是否具有逆转作用。研究方法:1.构建小鼠心肌肥厚模型:异丙肾上腺素（Isoproterenol,ISO）10 mg/kg/d皮下注射14 d,血管紧张素 Ⅱ（Angiotensin Ⅱ,AngⅡ）1.44 mg/kg/d 皮下埋泵 14 d;2.构建心肌细胞肥大模型:提取大乳鼠原代心肌细胞（NRCMs）10 的 ISO 刺激 48 h,1μM的 AngⅡ 刺激 24 h;3.小鼠心功能检测:小动物超声检测各组小鼠的心功能变化;4.测量小鼠造模后各组体重、心脏重量和胫骨长度;5.组织病理学和免疫荧光:小鼠心脏取材后石蜡包埋切片,苏木素-伊红染色（HE）和麦胚凝集素染色（WGA）检测心肌肥厚,天狼星红染色（Picrosirius red）和马松染色（Masson）检测心肌纤维化,免疫荧光染DLAT的表达改变;6.mRNA检测:TRIzol提取心肌组织及心肌细胞的RNA,RT-qPCR检测心肌组织肥厚和纤维化,以及心肌细胞肥大;7.蛋白免疫印迹:提取心肌组织和细胞的蛋白,用10%-15%的SDS-PAGE检测蛋白水平改变,包括 p-AMPK,AMPK,DLAT,ALDH2,4-HNE 等;8.试剂盒检测ATP水平,丙酮酸脱氢酶活性,以及丙酮酸、柠檬酸、乳酸含量,以评估DLAT相关的代谢改变;9.统计分析:研究数据以平均值±标准误（Mean±SEM）表示,使用Graphpad Prism8进行统计分析,两组间的统计使用t检验,多组间的统计使用单因素方差分析,认为P＜0.05具有统计学意义。研究结果:1.ALDH2激活减轻ISO诱导的病理性心肌肥厚,而ALDH2抑制加重了心肌肥厚,并且ALDH2可调控ISO诱导的能量代谢紊乱;2.DLAT在心力衰竭患者的心肌组织以及ISO诱导的小鼠肥厚心肌组织和肥大心肌细胞中表达下降;3.心肌组织过表达DLAT减轻ISO诱导的病理性心肌肥厚,改善能量代谢;4.ISO促进心肌组织4-HNE累积,并且4-HNE的刺激促进心肌细胞肥大及DLAT表达下降,ALDH2通过代谢4-HNE调控DLAT表达,减轻细胞肥大;5.过表达DLAT对ALDH2缺失时的病理性心肌肥厚具有逆转作用;6.在Ang Ⅱ诱导的心肌细胞肥大及DLAT改变中,ALDH2同样具有调控作用。研究结论:ALDH2通过代谢4-HNE调控DLAT的表达,改善DLAT依赖的代谢重构,减轻病理性心肌肥厚。
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