Ezetimibe(中文名称：依泽替麦)是由美国先令-葆雅(Schering-Plough Research Institute)公司1999年开发成功、2003年刚刚上市的抗血脂新药,其作用方式是抑制外源性胆固醇等脂类在小肠内的吸收,从而起到降血脂的作用。Ezetimibe的发现是降血脂药物研究中一个突破性进展,受到国内外制药业的高度重视。Ezetimibe产品有3个手性中心,制备技术高,合成工艺复杂,其中还涉及到难度较大的不对称合成。目前,该产品尚在专利保护期内,国内没有生产。本论文主要研究了加成,环合,水解最后三步,具体内容如下：1、(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基噁唑烷-2-酮(中间体6)、(E)-4-(4-氟苯基亚胺甲基)苯酚(中间体7)羟基保护的研究使用三甲硅基作为保护试剂,经过实验后选择了二异丙基乙基胺作碱对中间体6和7进行羟基保护,确定最佳保护条件。保护产物经红外、核磁氢谱、质谱确定其结构。2、中间体6和7加成反应的研究为节省经费,我们首先选择价格低廉的模型化合物进行加成反应的研究,然后参考模型化合物的研究结果,研究中间体6和7加成反应,合成依泽替麦中间体8,并进行工艺优化。(1)使用N,N-二甲基乙酰胺和苄亚甲基苯胺作为模型研究加成反应、环合反应研究由苯甲醛和苯胺合成苄亚甲基苯胺的反应并进行工艺优化。研究N,N-二甲基乙酰胺和苄亚甲基苯胺在路易斯酸的催化下的加成反应。产物N,N-二甲基-3-苯胺基苯丙酰胺经核磁氢谱确定其结构。研究N,N-二甲基-3-苯胺基苯丙酰胺在N,O-双三甲硅基乙酰胺和四丁基氟化铵的作用下的关环反应。经过大量试验,均未能得到环合产物,经过再三斟酌后,选择和依泽替麦更为接近的模型化合物3-乙酰基-(4S)-苯基噁唑烷酮进行研究。(2)使用3-乙酰基-(4S)-苯基噁唑烷酮和苄亚甲基苯胺作为模型研究加成、环合反应研究由冰乙酸和(4S)-苯基噁唑烷酮合成3-乙酰基-(4S)-苯基噁唑烷酮的反应。产物经核磁氢谱、质谱确定其结构。研究3-乙酰基-(4S)-苯基噁唑烷酮和苄亚甲基苯胺的加成反应。从多个方面对反应进行全面研究,得到最佳反应条件。加成产物经核磁氢谱、质谱确定其结构。研究加成产物在N,O-双三甲硅基乙酰胺和四丁基氟化铵的作用下的关环反应。从多个方面对反应进行全面研究,得到最佳反应条件。产物经红外、核磁氢谱、质谱确定其结构。(3)研究依泽替麦中间体的加成、环合反应参考模型化合物的研究结果,研究化合物6和7加成,环合反应,并进行工艺优化。研究化合物6和7加成反应。研究中间体8在N,O-双三甲硅基乙酰胺和四丁基氟化铵的作用下的关环反应。从多个方面对反应进行全面研究,得到最佳反应条件。产物经红外、核磁氢谱、质谱确定其结构。3、用国产试剂代替进口试剂,考察合成依泽替麦的工艺的条件。合成依泽替麦不仅工艺复杂,而且对试剂的干燥程度及纯度要求极高。为了保障研究结果的准确、可靠,在上述工艺的研究中其主要原料和试剂均选择了西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)和阿法埃莎公司(Alfa Aesar)的进口试剂。为实现该工艺的工业化,因此又要对国产试剂进行考察。保持其他条件不变,仅更换对应的进口试剂为国产试剂研究反应,并进行稳定性实验。(1)使用国产路易斯酸Ⅲ做催化剂研究加成反应。(2)使用国产BSA研究环合反应。(3)使用国产TBAF研究环合反应。