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目的:由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染引起的肝炎特别是慢性乙型肝炎,是一种严重危害人类健康的疾病。核苷类似物是目前抗HBV药物应用最广泛的药物,但此类药物的主要局限性是长期使用之后产生的病毒对药物耐药相关性变异,最终导致药物失效,病毒耐药,病毒载量突破,肝脏疾病进一步恶化。因此,需要不断研究开发新的抗病毒药物,尤其是具有全新作用机制的药物。近年来,非核苷类抗HBV化合物基于其结构的多样性以及全新的抗病毒作用机制已引起人们的广泛关注。在前期工作中,我们首次报道了一类含1,2,3-噻二唑杂环丙烯酰胺类化合物具有很好的抗HBV活性,在此基础上,以发现的高活性化合物为模板,对模板分子进行结构修饰和优化,以期得到结构新颖的含杂环丙烯酰胺类抗HBV先导化合物,并研究其构效关系。方法:利用生物电子等排、类似合成及活性片段拼接等分子设计原理,我们设计得到两个系列含杂环丙烯酰胺类新结构化合物。由于HBV-DNA的晶体结构还未见报道,而基于配体的药效团模型法是虚拟筛选设计药物分子的有效方法。因此该论文以计算机辅助药物设计(Computer-Aided Drug Design,CADD)为主要手段,根据文献报道的高活性HBV抑制剂的结构与生物活性数据,采用Discovery Studio 3.5—HipHop模块构建药效团模型,然后用选择出最佳的药效团模型,用它对已经设计并已经合成的新结构进行验证,并结合有机合成难度等因素确定合成路线与方法,以取代苯甲酸、取代苯甲醛和乙酰乙酸乙酯为起始原料,经过多步化学合成,得到目标化合物,并通过1H NMR、13C NMR及高分辨质谱确认结构。结果:本论文对杂环丙烯酰胺类化合物合成条件进行了摸索和探讨,通过Erlenmeyer环合反应、氨化、溴化反应,并结合超声波辅助合成等手段,合成得到两个系列17个新结构目标化合物。这些化合物的结构经过1H NMR、13C NMR及高分辨质谱确认。合成过程中TLC检测反应进程,经萃取、抽滤、柱色谱方法分离纯化,提高了产物的纯度和产率。该类化合物的活性试验正在进行中。结论:本论文结构新颖的非核苷类的杂环丙烯酰胺类抗HBV抑制剂为先导,以药效团模型有效信息为指导,根据生物电子等排理论和优势结构理论,设计、合成了 17个未见文献报道的含杂环丙烯酰胺类衍生物,有待发现了几个具有研究价值的新结构,为今后非核苷类抗HBV化合物的研究打下了基础。目前,国内外对非核苷类抗HBV药物的研究尚处于起始阶段,本研究对于进一步了解非核苷类HBV抑制剂的结构特点、生物特征、作用机制具有重要的意义,本论文研究必将推动新型非核苷类抗HBV药物研究的进展。