【目的】本课题探究胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like peptide-1,GLP-1）类似物对阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease,AD）认知障碍的改善,利用AD的动物及细胞模型,研究其对大脑葡萄糖代谢的调节作用,探索GLP-1类似物改善AD的可能机制。【方法】将4月龄5×FAD转基因小鼠随机分为AD组和利拉鲁肽组（AD+Lira组）,以同窝C57/BL6小鼠作为WT对照组（WT组）。AD+Lira组连续皮下注射25μg/kg GLP-1类似物利拉鲁肽,每日1次;AD组与WT组予等量的生理盐水,各组连续给药8周。Morris水迷宫、尼氏染色、透射电镜评估各组小鼠空间记忆功能和大脑的神经元存活及突触损伤情况;Western blot法检测突触蛋白PSD95和SYN的表达。Itraq标记的蛋白质组学分析小鼠皮层的蛋白质组学变化,并分析评估代谢通路的变化。Western blot法检测糖酵解及氧化磷酸化的关键酶、以及PI3K/AKT通路蛋白的表达,同时检测大脑皮层中ATP、乳酸和NAD+的含量以及活性氧（Reactive oxygen species,ROS）和还原型谷胱甘肽（glutathione,GSH）的水平,评估氧化应激水平。Aβ1-42寡聚体干预Sprague-Dawley大鼠（SD大鼠）原代星形胶质细胞,构建星形胶质细胞的AD模型。GLP-1干预AD样星形胶质细胞,MTT法其对细胞活力的影响。分别利用LY294002、D-2-脱氧葡萄糖（2-Deoxy-D-glucose,2-DG）抑制PI3K/AKT通路及细胞的糖酵解;RT-q PCR法检测糖酵解相关酶的基因转录水平,Western blot法检测糖酵解及氧化磷酸化的关键酶、以及PI3K/AKT通路蛋白的表达;Western blot法及免疫荧光法检测HIF-1α表达量;海马代谢仪（Seahorse Analyzer）实时监测氧消耗速率（oxygen consumption rate,OCR）,评估细胞线粒体有氧呼吸水平。DCFH-DA探针和Mitotracker探针分别检测细胞内和线粒体活性氧的含量,并检测细胞中GSH含量,评估细胞氧化应激水平。对原代星形胶质细胞和原代神经元进行共培养,Hoechst/PI染色评估共培养体系中神经元的存活,免疫荧光法和Western Blot法对比各组神经元的轴突、树突的长度及分支以及PSD95和SYN的表达。【结果】（1）GLP-1类似物利拉鲁肽改善5×FAD小鼠的空间认知功能,增加其大脑神经元的存活,并改善其突触结构;蛋白质组学结果显示利拉鲁肽调节能量代谢相关通路;利拉鲁肽提升脑内ATP含量,增加PDK2及糖酵解相关酶表达,提高乳酸、NAD+水平,提示利拉鲁肽提升5×FAD小鼠脑内的糖酵解水平;脑内PDH磷酸化水平下调,ROS的含量减少,同时GSH水平升高,提示利拉鲁肽降低氧化磷酸化和氧化应激。另外,利拉鲁肽激活脑内PI3K/AKT通路。（2）Aβ1-42干预Sprague-Dawley（SD）大鼠的原代星形胶质细胞,构建AD的星形胶质细胞模型。100 n M GLP-1的干预提升AD样星形胶质细胞的活性,增加其糖酵解相关酶的表达以及乳酸和NAD+的生成;增加PDK2的表达和PDH的磷酸化水平,降低细胞的OCR,减少细胞内ROS生成,并提高GSH含量,提示GLP-1提升AD样星形胶质细胞的糖酵解,降低氧化磷酸化和氧化应激。在PI3K/AKT通路被抑制后,糖酵解相关酶的mRNA水平下降,PDK2表达下降,同时细胞的OCR增加,提示糖酵解相的能力被抑制,氧化磷酸化水平升高。GLP-1增加共培养体系中神经元的存活,促进其轴突和树突的生长;2-DG抑制细胞糖酵解后,星形胶质细胞的氧化磷酸化水平升高,同时氧化应激程度加剧,共培养体系中神经元的存活及突触生长均受到抑制。【结论】GLP-1类似物改善AD模型小鼠的认知障碍,作用机制可能与其提升大脑的糖酵解,同时下调氧化磷酸化水平和减轻氧化应激压力,从而增强星形胶质细胞对神经元的支持作用有关。