细菌对于抗生素的耐药性已成为全球性威胁,传统的抗生素药物已不能对耐药菌起到很好的治疗作用。细菌形成生物膜导致的抗生素耐药是临床上慢性细菌感染难以治愈的重要原因。由于生物膜的形成导致临床慢性感染反复发作,难以根治,治疗成本大大增加且治疗时间延长。因此,针对细菌生物膜开发新型的抗菌药物,有望缓解细菌耐药这一世界性难题。本论文基于药效团拼合方法,设计并合成以羟基吡啶酮为母核杂合化合物的铜绿假单胞菌生物膜抑制剂,为后续寻找和开发具有潜力的生物膜抑制剂提供新的方向。目的:铜绿假单胞菌的群体感应（QS）系统主要有三个常见的系统,分别是las、rhl和pqs系统。本课题组前期已筛选出以羟基吡喃酮、羟基吡啶酮为母核的系列衍生物具有较优的抗生物膜活性。其中利用生物电子等排原理,以羟基吡啶酮结构替代pqs系统信号分子PQS（2-庚基-3-羟基-4-喹诺酮）的喹啉环,而得到的系列羟基吡啶酮衍生物既能干扰铁摄取同时又抑制QS系统,是新型双通道铜绿假单胞菌生物膜抑制剂。因此,本课题以具有抗生物膜活性的羟基吡啶酮作为基本骨架,通过药效团拼合方法,对文献报道的具有细菌生物膜抑制活性的结构进行拼合,以寻找活性更优的铜绿假单胞菌生物膜抑制剂以及多通路的群体感应抑制剂。方法:运用经典的药物化学拼合操作,将las系统抑制剂、pqs系统抑制剂的药效团与具有生物膜抑制活性的羟基吡啶酮骨架进行拼合,设计并合成新型羟基吡啶酮杂合化合物,以期获得las、pqs双通路群体感应抑制剂。以曲酸为原料,通过羟基保护、胺化（羟基化）、Gabriel合成反应得到6号位羟基吡啶酮衍生物关键中间体,与las系统、毒力抑制剂的有效基团（（甲氧基）苯基氨基）实现酰胺缩合,之后脱保护基得到系列Ⅰ羟基吡啶酮目标产物;其次,我们以曲酸为原料,通过还原、羟醛缩合、羟基保护、胺化、Gabriel合成反应得到2号位羟基吡啶酮关键中间体,与系列Ⅰ类似,通过酰胺缩合、脱保护基得到系列Ⅱ目标产物;系列Ⅲ目标产物由羟基吡啶酮中间体与pqs系统抑制剂有效基团（苯并咪唑结构）通过取代反应而得到;利用生物电子等排原理,分别将苯并咪唑替换为苯并恶唑、苯并噻唑得到系列Ⅳ、Ⅴ目标产物;系列Ⅵ目标产物由羟基吡啶酮骨架与单一杂环拼合而得到。基于此,共得到6个系列羟基吡啶酮衍生物,测定化合物的最低抑菌浓度（MIC）和对铜绿假单胞菌的生物膜抑制活性。结果:本课题设计并合成6个系列衍生物,共得到73个羟基吡啶酮杂合化合物,所有化合物均通过1H NMR、13CNMR和HRMS进行结构确证。生物活性结果显示,所有化合物MIC均大于512μM,系列Ⅰ、Ⅱ杂合化合物在10μM呈现较弱的生物膜抑制活性,表明与las系统抑制剂的药效团（（甲氧基）苯基氨基）拼接对生物膜活性不利;并且6号位取代的羟基吡啶酮衍生物10μM浓度下基本不具有生物膜抑制活性,表明6号位可能是无效修饰位点。而在系列Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ化合物中,大部分化合物在10μM均具有生物膜抑制活性,总结系列Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ羟基吡啶酮化合物的构效关系:1.苯并咪唑、苯并恶唑骨架拼合衍生物5号位为活性最优取代位点,而将苯并噻唑6号位作为取代位点具有更优异活性;2.吸电子基取代有利于增强活性,供电子基取代活性大大减弱;3.单一杂环如咪唑环、噻唑环、对硝基苯环取代的衍生物生物膜抑制活性较好,说明拼合具有协同作用;4.羟基吡啶酮6号位作为修饰位点活性基本丧失。其中化合物28h具有较优的生物膜抑制活性,IC50为10.57±1.54μM,10μM浓度下生物膜抑制率为50.85±1.59%,表明pqs系统抑制剂药效团-苯并咪唑与羟基吡啶酮拼合后发挥抗生物膜协同效应。结论:基于已知的铜绿假单胞菌生物膜抑制剂羟基吡啶酮结构为基本骨架,通过运用药效团拼合原理,完成了73个羟基吡啶酮杂合化合物的合成,并发现了具有抗生物膜活性的苗头化合物28h,可抑制弹性蛋白酶和绿脓菌素的分泌,其作为las、pqs双通路群体感应抑制剂,为铜绿假单胞菌生物膜抑制剂的研究提供了新的思路。