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背景肺癌是引发全球癌症死亡的首要恶性肿瘤,大部分患者确诊时已进入晚期,总体5年生存率极低。随着对肺癌突变基因的探索和发现,超过60%的非小细胞肺癌的驱动基因已被证实,相应的靶向药物也随之上市,相比传统化疗,靶向治疗具有高效性、低毒性和精准性的优势。现已证实人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)突变体导致非小细胞肺癌的进展,相应的靶向药物陆续进入临床试验并取得良好的治疗效果。但HER2突变发生率相对较低,且不同国家、地区的非小细胞肺癌患者的驱动基因发生率也不尽相同,国内尚缺少对HER2突变非小细胞肺癌患者的临床病理特征和疾病预后的大样本分析。因此,了解国内HER2突变非小细胞肺癌患者临床病理特征及预后,为寻找疾病预后有效的生物学标记物奠定基础,同时也为后期开展HER2基因靶向治疗的临床试验提供更多的参数。目的探讨HER2突变非小细胞肺癌患者的临床病理特征、生存时间以及HER2突变对中晚期非小细胞肺癌患者一线化疗预后的影响。方法本研究为回顾性分析,选取于郑州大学第一附属医院2013.01-2018.01就诊、由组织病理学明确确诊为非小细胞肺癌的482例患者作为研究对象。这些非小细胞肺癌患者在组织病理确诊之前从未以任何方式接受过化疗和/或免疫治疗,收集整理经二代测序法测定的石蜡标本的基因检测结果,使用电子病历系统调取相应的临床资料,包括:性别、年龄、肿瘤家族史、吸烟史、组织病理类型、是否伴随淋巴结转移、骨转移、脑转移、EGFR突变、ALK突变。对患者生存期的采集采用门诊或电话随访,截止日期为2018.09.01。使用SPSS 17.0对数据进行统计学处理和分析,检验水准为α=0.05,P<0.05认为有统计学意义。结果1.HER2突变阳性非小细胞肺癌患者的临床病理特征1.1 HER2基因突变情况:选取482例非小细胞肺癌患者为研究对象,28例患者HER2基因突变阳性,突变率为5.81%(28/482),其中,22例为20外显子插入突变(78.57%),且2例患者同时发生20外显子突变合并HER2基因扩增,3例患者为19外显子缺失突变(10.71%),1例患者为22外显子错义突变(3.57%),1例患者为27外显子错义突变(3.57%),1例患者为16外显子错义突变(3.57%)。1.2发病年龄、性别:HER2基因突变阳性患者平均年龄为(55.25±10.35)岁(31~74岁),突变阴性患者平均年龄为(60.31±10.26)岁(26~85岁),HER2突变阳性非小细胞肺癌患者平均年龄较HER2阴性患者年轻,两者差异有统计学意义(P=0.012)。男性患者与女性患者中HER2基因突变率之间的差异无统计学意义(P=0.092)。1.3吸烟史、肿瘤家族史:HER2基因突变与是否有吸烟史之间的差异无统计学意义(P=0.185);而在肿瘤家族史的调查中发现,有肿瘤家族史患者HER2基因突变率高于无肿瘤家族史患者(13.95%VS4.04%),差异具有统计学意义(P<0.001)。1.4组织病理分型:HER2基因突变与肿瘤细胞组织病理分型无关(P=0.832)。1.5肿瘤转移与临床分期:淋巴结转移阳性患者HER2基因突变率明显高于淋巴结转移阴性患者(7.39%VS1.54%)(P=0.015);骨转移阳性患者HER2基因突变率高于骨转移阴性患者(10.30%VS3.47%)(P=0.002);脑转移阳性患者HER2基因突变检出率高于脑转移阴性患者(10.75%VS4.63)(P=0.023);临床分期处于III-IV期患者HER2基因突变率明显高于临床分期处于I-II期患者(7.37%VS0.00%)(P=0.005)。1.6 HER2突变患者伴随基因状态:EGFR阴性患者中HER2突变检出率显著高于EGFR阳性患者(10.73%VS0.00%)(P<0.001);ALK基因突变阳性患者与ALK阴性患者中HER2基因突变率之间的差异无统计学意义(P=0.217)。2.HER2突变非小细胞肺癌患者生存时间:本研究中28例HER2突变阳性患者均发生于临床分期处于III-IV期的非小细胞肺癌患者,中位生存时间为13.0个月(95%CI:11.534～14.466个月);按照病理类型进一步分组,其中25例肺腺癌患者中位生存时间为13.0个月(95%CI:11.368～14.632个月),3例肺鳞癌患者中位生存时间为9.0个月(95%CI:2.599～15.401个月),HER2突变肺鳞癌患者中位生存时间较肺腺癌患者短,但差异无统计学意义(P=0.079)。3.HER2突变对中晚期肺腺癌、肺鳞癌患者使用一线化疗方案无进展生存时间的影响:采用一线化疗的III-IV期肺腺癌患者中,伴随HER2基因突变患者中位无进展生存时间为4.0个月(95%CI:3.581～4.419个月),不伴HER2突变患者中位无进展生存时间为5.0个月(95%CI:4.705～5.295个月),伴随HER2突变患者的中位无进展生存时间短于不伴HER2突变患者,差异有统计学意义(P=0.003);采用一线化疗的III-IV期肺鳞癌患者中,伴随HER2突变患者中位无进展生存时间为4.0个月(95%CI:0.799～7.201个月),HER2突变阴性患者中位无进展生存时间为6.0个月(95%CI:5.668～6.332个月),采用一线化疗方案的中晚期肺鳞癌患者中,伴随HER2突变患者的中位无进展生存时间短于不伴HER2突变患者,但差异无统计学意义(P=0.182)。结论1.HER2基因突变常为20外显子的插入突变,多发生于有肿瘤家族史、伴随淋巴结转移、脑转移、骨转移、临床分期处于III-IV期的非小细胞肺癌患者中,且HER2基因突变与EGFR基因突变相互排斥。2.采用一线化疗方案的中晚期肺腺癌患者中HER2突变阳性患者的中位无进展生存时间短于HER2阴性患者,HER2突变可能提示预后不良。