背景与目的食管癌作为5年生存率很低的一种恶性肿瘤,其相对研究较少且诊断困难。我们从国际癌症研究机构2012年数据结果发现,全世界食管癌新发病例是位列最常见恶性肿瘤第八位,死亡病例位列最常见恶性肿瘤第六位。而中国占据了接近一半的全球总新发病例和总死亡病例。根据2010年中国恶性肿瘤登记数据估计,食管癌新发病例和死亡病例分别为287632例和208473例。WHO世界卫生组织将食管癌分为20多种组织亚型,而食管腺癌和食管鳞癌占到了检测的食管恶性病变组织的90%以上。食管癌是体现生物和基因异质性的一种恶性肿瘤,被认为是环境和基因等多种因素共同作用的结果。全球的发病率差距很大,最高和最低相差20倍左右。这明显的地区差异提示环境因素或生活方式可能是食管癌发生发展的主要贡献者。在食管鳞癌中,一些引起食道粘膜慢性刺激和炎症的因素似乎增加了其发生的风险。另一方面,一些危险因素如胃食管反流疾病、吸烟和肥胖则被认为会增加食管鳞癌的发生率。尽管一些国家的研究结果并不一致,但家族聚集性和食管癌相关的候选基因表明遗传和其他内生因素也可能影响食管癌的易感性。全球范围内,食管癌发病率男性是女性的2.4倍,男性食管癌的发病率通常比女性的发病率要高。然而,这种性别的差异并不能被食管癌流行的己知危险因素所解释。食管癌的这种性别差异现象提示我们这种疾病的发病机理中可能存在性别相关的机制。最近延伸出了这样一个假设,激素相关因素在食管癌的病因学中可能起到一定的作用。一项基于人群的研究食管癌病因学的病例对照研究从2010年10月开始在泰兴市展开。基于这个项目的部分数据和资源,这篇论文将从以下两个方向展开讨论：第一部分中,我们使用当地恶性肿瘤登记数据来调查是否存在非随机的食管癌发病的空间分布特征,以此探索食管癌和地理因素的相关关系。第二部分中,我们通过一个病例对照研究的数据和荟萃分析来进一步评价食管癌发病危险和女性生殖因素之间的相关关系。我们希望这些研究发现一方面能帮助当地的政府健康部门结合当地的目标人群和地区实行监测、评价和调整恶性肿瘤的控制策略；另一方面为科学研究者进一步探索食管癌的预防措施提供新的角度。方法1.泰兴肿瘤登记数据被用来计算粗发病率、年龄别发病率、年龄标准化发病率以及城镇别发病率。每年的食管癌分布情况用电子地图绘制出来显示时间和空间的食管癌流行变化。此外,识别恶性肿瘤病例聚集性的扫描统计量以单纯时间或时空的形式被计算出来。我们也运用人群归因危险度百分比来区分统计学上的有意义聚集和公共卫生意义的聚集。2.以人群为基础的病例对照研究为平台,收集与食管癌可能相关的环境和遗传领域的危险因素。我们收集2010年10月到2012年3月之间44岁到85岁的新发女性食管癌患者。新发病例来源于泰兴市三家医院的内镜室诊断为食管癌的患者,其基本可以覆盖泰兴市食管癌发病的90%。对照人群在泰兴市常住人口中随机选取,并且和病例组在年龄(±5岁)、性别进行1比1.5的频数匹配。3.利用荟萃分析原理,在电子数据库中全面收集相关研究,计算各研究的合并RR值及其95%CI；实施亚组分析和meta回归来分析异质性；进行敏感性分析以及发表性偏倚的量化分析。所有分析采用SAS 9.1和STATA 11完成。除了异质性(小于等于0.1被认为有统计学意义),全部报告概率结果(p值)小于0.05被认为存在统计学意义。所有统计学检验为双侧。结果1.江苏省泰兴市食管癌发病的时空趋势和热点探测2004-2013年之间,共报告新发食管癌病例6568例,其中男性4396例,女性2172例。尽管每年报告病例人数到2013年有所下降,但食管癌发病率依然很高。泰兴食管癌的粗发病率为53.1/10万,世界标化率是34.3/10万。55到74岁年龄组占了全部发病人数的75%,而80到84岁年龄组的食管癌发病率最高。人群归因危险度百分比,相对危险度和时空聚类显示相似的时空分布结果,集中在泰兴中部地区。2.女性生殖因素和食管癌发病的相关关系——病例对照研究与meta分析2.1病例对照研究在我们的病例对照研究中,纳入了181例女性食管鳞癌患者和223例对照。研究的女性生殖因素包括怀孕、生育和绝经三部分。病例组中,60至79岁人群为全部病例人群的80%。与没有生育或只生育一个孩子的女性相比,生育多个孩子的女性患食管鳞癌的危险性降低,这个结果与怀孕次数的结果类似。此外,绝经年龄较晚的女性比绝经年龄较早的女性患食管鳞癌的危险性降低。其他的女性生殖因素没有发现有意义的相关性。2.2Meta分析Meta分析的结果与病例对照的结果相似且不仅限于食管鳞癌,生育的女性较未生育的患食管癌的危险性降低(合并RR=0.79,95% CI:0.70-0.89),晚绝经者较早绝经者降低患食管癌的危险(合并RR=0.72.95% CI:0.55-0.95)。而其他因素没有观察到与病例对照研究一致的结果。然而,在meta分析中,我们纳入了病例对照研究中没有涉及的一些生殖因素,例如,激素替代治疗能降低食管癌的发病风险(合并RR=0.67,95% CI:0.56-0.81)。同样的,母乳喂养与女性食管癌的降低有关(合并RR=0.65,95% CI:0.43-0.97)。结论在泰兴地区,1)2004至2013年之间,食管癌的粗发生率,不管男性女性,每年都在稳定降低；2)使用地理信息系统和时空统计软件能帮助我们研究特定食管癌高发地区的时间和空间分布；3)在我们的病例对照研究中,一些女性生殖因素与食管鳞癌的发生发展有相关关系；4)我们的meta分析进一步支持了女性生殖因素对食管癌的潜在影响。